一文了解“细胞衰老（senescence)”

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抵抗衰老是人类永恒的话题。早在两千年前，秦始皇就组建了自己的科研团队，除了外派到蓬莱仙岛找已经批准的长生不老药之外，还组建自己的实验室进行药物研制。所以秦老作为衰老研究领域的先驱应该是不过分的。回到正题，今天想跟大家分享的就是这个持续两千多年的研究热点😁：衰老。在2022年最新提出的第三版cancer hallmarks中，新增了四位成员，其中一条hallmark就是衰老细胞（senescent cells，图1）。细胞衰老（cellular senescence）就是我们今天的主角。

图1.cancer hallmarks

在介绍细胞衰老之前，我们需要明确一些定义。首先是衰老（aging），我们广义地定义为影响大多数生物的依赖时间的功能衰退（这个最简单的检测方法就是看身份证了）。其次就是细胞衰老（cellular senescence），定义为永久性的细胞周期终止状态。细胞衰老是衰老的hallmarks之一，衰老器官的主要特征就是衰老细胞的累积。当然了，细胞衰老并不一定就代表衰老，因为在发育阶段和成年阶段细胞衰老都存在。说了这么多，估计脑子已经开始嗡嗡的了。不过晕就对了，因为衰老如何区分和受细胞衰老的影响仍然是一个未解决的问题（图2）。这一点在去年为大家分享肿瘤衰老微环境的时候就有提到过，感兴趣的同学可以回顾一下。

图2

今天主要通过细胞衰老hallmarks为大家讲解什么是细胞衰老，以及细胞衰老在包括肿瘤在内的复杂疾病研究中的潜力。

细胞衰老的复杂表型

如前文所提到的定义，细胞衰老是一种永久性的细胞周期终止状态，用以响应不同的损伤刺激。针对细胞衰老，目前一共有8种，分别是：

复制性细胞衰老（Replicative senescence），也就是多次分裂之后增殖能力的减少，最终导致完全停止。
DNA损伤诱导细胞衰老（DNA damage-induced senescence:），由不可修复的DNA损伤诱导的细胞衰老。
致癌基因诱导细胞衰老（Oncogene-induced senescence(OIS)），Ras等致癌基因的激活，或者PTEN等抑癌基因的失活能够导致细胞衰老。
氧化应激诱导细胞衰老（Oxidative stress-induced senescence），细胞代谢的氧化产物或者已知的氧化剂导致的细胞衰老。
化疗诱导细胞衰老（Chemotherapy-induced senescence），多个抗肿瘤药物能够诱导细胞衰老。
线粒体功能失调相关细胞衰老（Mitochondrial dysfunction-associated senescence(MiDAS)），线粒体功能失调导致细胞衰老。
表观遗传诱导细胞衰老（Epigenetically induced senescence），DNA甲基化抑制子或者组蛋白脱乙酰酶诱导细胞衰老。
旁分泌细胞衰老（Paracrine senescence），由原代衰老细胞产生的衰老相关分泌表型（SASP）诱导。

虽然目前一共有8种细胞衰老表型，但细胞衰老表型通常都是由DNA损伤反应、周期相关激酶抑制剂的参与、促炎因子和组织修复因子分泌增强、抗凋亡基因的诱导、代谢改变和内质网应激所表征。当然，作为这些信号通路的结局，衰老细胞在结构上同样具有改变。

信号通路作为细胞衰老hallmarks

从遗传/表观遗传、mRNA水平和蛋白水平三个层面，细胞衰老目前一共汇总了6条关键的信号通路（图3）。

图3.细胞衰老信号通路

1.DNA damage response

在DNA损伤出现的时候，细胞能够激活一个稳健的反应：DNA损伤修复。对于DNA损伤修复，双链的DNA损伤是一个强有力的激活因素，在修复失效的时候能够导致细胞衰老。γH2AX nuclear foci或者p53的磷酸化通常作为细胞衰老的markers。不过需要注意的一点是，DNA损伤修复可以由多个并不诱导细胞衰老的DNA损伤刺激所激活。此外，并非所有的细胞衰老都是由DNA损伤修复诱导。

2.细胞周期蛋白相关激酶抑制剂和细胞周期终止

细胞周期蛋白相关激酶抑制剂（CDKs）能够磷酸化和调控细胞周期过程中的多个蛋白。其中主要驱动细胞周期终止的有两个分子CDKN2A和CDKN1A。

3.分泌表型

衰老细胞分泌细胞因子、趋化因子和蛋白酶，能够正向或者负向影响多个生物学过程，例如伤口愈合或者肿瘤进展。不过，SASP具有高度的异质性同时受到多个调控，这对于识别细胞衰老的调控机制是一个巨大的挑战。

4.抵抗凋亡

细胞的终点是死亡，但是比较有意思的一点是，作为三大细胞死亡方式之一的细胞凋亡竟然会被细胞衰老所抵抗。因此，诱导BCL2家族的表达是检测细胞衰老有前途的一种方式。不过需要注意的一点是，特别是血液细胞虽然并不属于衰老细胞类型，但是同样会表现出这些抗凋亡调控因子的高表达。

5.代谢

另外一个有意思的点就是，衰老细胞竟然是代谢活跃的。在细胞衰老过程中，AMP/ATP和ADP/ATP的比例会持续升高。不过，目前使用代谢改变来作为细胞衰老的markers还是很困难的。

6.内质网应激

许多因素会使内质网产生压力，导致蛋白的积累和聚集。为了解决这种压力，内质网会启动不折叠蛋白反应（unfold protein response, UPR）。衰老细胞的UPR会显著升高，可能是为了响应SASP产生的蛋白复合物的增多。

细胞形态改变作为细胞衰老hallmarks

衰老的细胞在形态学上会出现显著的改变。细胞衰老目前主要汇总了5种形态学的改变（图4）。

图4.细胞衰老形态学改变

1.细胞大小和形态

衰老的细胞会呈现出更大和更不规则的形态，不过，在体外能够非常容易地检测和观察，但是在体内却非常难以检测。

2.细胞膜组分

细胞膜是临近细胞和细胞外空间通讯的中心物质，衰老细胞的细胞膜最一致的改变是caveolin-1的上调。表面蛋白DPP4是衰老细胞被NK细胞消除最敏感的分子。

3.溶酶体增加

细胞衰老状态由多种溶酶体蛋白的上调和溶酶体增加来表征，然而需要注意的一点是，高溶酶体活性并不是一种特异的细胞衰老marker。

4.线粒体累积

衰老细胞表现出线粒体的增加，不过在细胞衰老过程中，线粒体并不具有成为显著marker的潜能。

5.细胞核改变

衰老细胞在核改变的层面最常见的marker是核层结构蛋白LaminB1的缺失。

对衰老干预的意义

细胞衰老涉及多个生物学功能，在肿瘤和衰老（aging）中是一个非常具有吸引力的靶点。目前主要有两种方式正在被考虑开发，一是衰老细胞的特异性消除；二是SASP的抑制（图5）。

图5.细胞衰老干预

总结

自从1961年提出细胞衰老这个概念以来，科研界一直致力于识别通用和明确的marker来表征细胞衰老状态。目前唯一可能的策略就是在同一样本中采用多个hallmarks来评估细胞衰老，最简单的方式就是qPCR。不过qPCR是基于细胞群体来的，单细胞技术会更合适。Marker的非特异性以及细胞衰老的异质性是该领域的两大待解决的问题。不过随着单细胞研究的发展和相应数据的积累，利用单细胞数据研究细胞衰老目前可能是最好的机会。此外，细胞衰老涉及的通路，随便一条拿出来都是国自然热点。衰老不愧是跨越两千年的研究热点，仅仅只是其中的细胞衰老便处处对标国自然，相信只要人类还没永生，衰老将会是永恒的研究热点。

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