RNA疗法明星公司ProQR遗传眼病临床试验失败,股价暴跌75%

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RNA疗法明星公司ProQR遗传眼病临床试验失败,股价暴跌75%
RNA疗法明星公司ProQR遗传眼病临床试验失败,股价暴跌75%
撰文 | 王聪    编辑 | 王多鱼    排版 | 水成文
日前,RNA疗法明星公司 ProQR Therapeutics 治疗Leber先天性黑蒙症10型(LCA10)的sepofarsen疗法的2/期临床试验宣告失败,公司股价暴跌超过75%,总市值已不足一亿美元。
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在这项2/3期临床试验中,ProQR 招募了36名8岁及以上的患有Leber先天性黑蒙症10型(LCA10)的儿童,这些患者被分为3组,其中两组接受不同剂量的sepofarsen疗法,另一组作为对照组,在治疗一年后进行视力评估。然而该RNA疗法未能改善患者的视力,该RNA疗法在临床试验的主要和次要目标都失败了。
sepofarsen是 ProQR 公司最领先的药物,因此这次失败对 ProQR 来说是一个重大挫折,公司创始人兼首席执行官 Daniel de Boer 在投资者电话会上表示,这一结果“出乎意料且令人失望”,但目前还不考虑放弃该疗法,还需要更多分析来了解为何两次临床试验差异如此大。2020年发布的1期临床试验结果良好,一些治疗后的患者视力明显改善,达到了“改变生活”的程度。

先天性黑蒙症


Leber先天性黑蒙症(LCA)是一组由至少18个不同基因突变引起的遗传性视网膜退行性疾病。它是遗传性儿童失明的最常见原因,全世界每100000名婴儿中约有3人发病。LCA的症状在婴儿早期就开始出现,导致严重的视力低下乃至完全失明。
该疾病最常见的形式是Leber先天性黑蒙10型(LCA10),占所有LCA患者的20%-30%。LCA10是由CEP290基因中的双等位基因功能丧失突变引起,属于常染色体隐性遗传病。

ProQR Therapeutics


ProQR Therapeutics 是一家位于荷兰的RNA疗法公司,成立于2012年5月,致力于开发反义寡核苷酸或RNA疗法来治疗罕见遗传疾病。
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ProQR 的科学家开发的Axiomer® RNA编辑技术,使用编辑寡核苷酸(EON,一种经过化学修饰的短单链RNA分子)对RNA上的特定单核苷酸进行编辑,从而治疗遗传疾病。具体来说,编辑寡核苷酸(EON)被设计为可在特定位点结合mRNA并招募ADAR酶(作用于RNA的内源性腺苷脱氨酶),从而诱导mRNA上特定位点的A转换为I(A to I),mRNA翻译蛋白时,I等价于G,因此,这种编辑方式相当于将A转换为G(A to G)。据统计,有超过20000种致病基因突变可以通过 A-to-I 编辑实现修复,而且这些疾病中绝大多数目前无药可医。
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2021年9月8日,ProQR Therapeutics 与礼来达成了一项高达13亿美元的合作,包括2000万美元预付款,3000万美元普通股票投资,以及高达12.5亿美元的后续研发、里程碑付款和产品销售特许权使用费。在这项合作中,双方将使用 ProQR 的Axiomer® RNA编辑技术平台,合作开发5个靶点药物,包括肝脏和神经系统遗传疾病。

ProQR Therapeutics 研发管线

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除了 ProQR Therapeutics 外,还有一些公司在开发基于ADAR酶的RNA编辑疗法,例如,Shape Therapeutics 和博雅辑因,Shape 于2021年7月完成1.12亿美元B轮融资,并在8月与罗氏(Roche)达成了高达30亿美元的合作。博雅辑因则完成了超过8亿元人民币的B轮和B+轮融资。
2022年2月10日,博雅辑因和 Shape Therapeutics 同一天在 Nature Biotechnology 期刊发表论文,各自发现通过环状RNA提高ADAR酶的RNA编辑效率的方法。

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博雅辑因创始人,北京大学魏文胜团队

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Shape创始人,加州大学圣地亚哥分校Prashant Mali团队

其他先天性黑蒙症疗法


2017年12月10日,FDA批准了Spark公司的AAV基因疗法,通过腺相关病毒(AAV)载体,将正确的RPE65基因递送到视网膜细胞,从而治疗Leber先天性黑蒙2型(LCA2),该疗法是FDA批准的首个基因疗法,售价高达85万美元/年。
然而,这一方法却对Leber先天性黑蒙10型(LCA10)无能为力,因为CEP290基因的编码序列长达7.5kb,远超腺相关病毒(AAV)载体的装载能力极限(4.7kb),因此无法通过AAV递送正确编码的CEP290基因的方式来治疗。
早在2019年7月,张锋等人创立的基因编辑公司 Editas Medicine 就率先开展了CRISPR-Cas9基因编辑治疗Leber先天性黑蒙10型(LCA10)的1/2期临床试验。招募了18名患者,以验证CRISPR基因编辑疗法的安全性,耐受性和疗效,这也是首个体内给药的CRSIPR基因编辑临床试验。
Editas Medicine 采用了AAV5递送的双CRISPR-Cas9系统,直接删除CEP290突变位点附近基因片段,从而让其恢复正常表达。
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2021年9月29日,Editas Medicine 在第19届视网膜变性国际研讨会(RD2021)上发布了这项I/II期临床试验的初步结果。
初步数据显示,具体来说,接受中剂量治疗(1.1×10E12vg/ml)的4名患者中,1名患者的视觉功能在三项测试中都获得改善,功能改善持续至少6个月,1名患者在接受治疗3个月后,在光敏感性检测中显示出临床活性信号,但其它两种检测尚未发现改善,1名患者未发现视觉功能改善,还有1名患者治疗后随访时间太短,无法判断效果。而接受低剂量治疗(6×10E11vg/ml)的2名患者未观察到视觉功能改善。
Editas表示,未观察到严重不良事件或剂量限制性毒性,中剂量组显示的治疗效果为临床获益提供了初步支持,将继续进行成人高剂量组(3×10E12vg/ml)的治疗,并将开展儿童中剂量组(1.1×10E12vg/ml)的治疗。

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一名接受中剂量治疗的患者的视觉功能改善情况

总体来说,这些初步结果表明该体内CRISPR基因编辑疗法耐受性良好,中剂量治疗组显示出一定的治疗效果,但低剂量治疗组效果不佳。这些数据公布后,Editas Medicine 股价大跌19%
眼睛是心灵的窗户,但遗憾的是,并不是每个人都能拥有一双明亮的瞳眸,在盲人患者的视野中,世界并不是五彩缤纷的,黑色或虚无是他们眼前的全部。
研究显示,人的大脑主要通过视觉、听觉、嗅觉、触觉和味觉5种感官接受外部信息,其中至少有80%以上的外界信息是通过视觉获取。因此,失去视觉对人来说是一件十分糟糕和可怕的事情,它不仅给失明者带来诸多生活上的不便,还会沉重打击失明者的精神信念。
长期以来,治疗失明极其困难,临床上一直缺乏治疗失明的有效方法。许多先天性失明和进行性失明与基因相关,近年来随着基因治疗技术的成熟,越来越多的研究尝试通过基因疗法来治疗失明。
希望基因疗法能够取得更多成功,让先天性失明患者重现光明。
参考资料:
https://www.proqr.com/pipeline
https://www.nature.com/articles/s41587-021-01180-3
https://www.nature.com/articles/s41587-021-01171-4
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