卡里科的最新访谈:论文投给Nature,24小时就被拒稿;10多年前,生物公司就广泛布局mRNA疗法

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卡里科的最新访谈:论文投给Nature,24小时就被拒稿;10多年前,生物公司就广泛布局mRNA疗法

mRNA先驱之一——卡塔琳·卡里科(Katalin Karikó)

导读

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很少有科学家会主动去研究一些理论储备少、冷门的、看似没有希望的技术,尤其在医学领域。

mRNA疫苗技术先驱之一卡塔琳·卡里科(Katalin Karikó),顶着资金和社会的压力坚持了下来,与研究难题一战到底,面对质疑不改初心,她见证也参与了mRNA技术从冷到热的过程。

如果不是mRNA疫苗在疫情期间表现,这名默默无闻的科学家可能还要被雪藏多年。以下是PNAS采访卡里科的部分内容。


访谈 | Prashant Nair  翻译 | 刘佳仪


问:你是在什么地方长大的,又是什么时候对生物医学感兴趣的呢?

卡里科:我是在匈牙利中部的一个大约有一万人的小镇长大的。在我小学和中学的时候,那些优秀的老师完成了我对自然和生物的兴趣启蒙。八年级的时候,我参加了一次全国生物竞赛获得了第三名。那时候我明白了自己想成为一名科学家。

我就读于塞格德大学的时候,在匈牙利科学院生物研究中心的一个脂质小组工作。那时我们从牛脑中分离出一种磷脂混合物,用于制备脂质体,将质粒DNA输送到细胞中。

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1978年,我加入了一个有机化学家小组,研究一种短链RNA分子。我当时具体的研究课题是将RNA输送到细胞中,以便最终开发抗病毒化合物。在我的论文中,我使用了一种改良的核苷——虫草素并产生了20-50-linked 核酸分子,然后我很快意识到,将带负电荷的大分子输送到细胞中并不简单。没多久,我们的资金就用完了。

问: 你可以说说移居美国,在宾夕法尼亚大学求学的经历吗?

卡里科:其实我从未想过离开匈牙利,我在那里很开心。但是到了找工作的时候,我知道我必须离开。我给欧洲和美国的实验室发了信,费城天普大学的罗伯特·苏哈多-尼克教授给了回应,邀请我到他的实验室工作。
那时候(1985年),匈牙利实行配给制,我们只允许带着100美元离开。于是,我将1200美元藏在我两岁半女儿的泰迪熊里,带着女儿和丈夫去了费城。后来我母亲加入了我们。四个人,靠我每年1.7万美元的底薪生活。尽管如此,钱并没有给我造成多大的困扰,因为我很感谢有学习和做实验的机会。
1988年,我离开了天普大学,在马里兰州健康科学服务大学工作了将近一年。在那里,我学习了基本的分子生物学和免疫学技术。我记得当我第一次了解脂质体时的那种兴奋的心情。这种带正电荷的脂质,可以很容易地与核酸混合,用于转染细胞,这让我回想起在匈牙利制作脂质体的艰苦岁月。
1989年,我在费城的宾夕法尼亚大学接受了一个研究助理教授的职位——一个非终身教职的教师职位,这要归功于埃利奥特·巴纳坦(Elliot Barnathan),一个心脏病学的助理教授,他能支付我的工资。那正是我开始研究mRNA的时候。
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卡塔琳·卡里科(Katalin Karikó)

问:原来你从那以后就开始关注RNA的治疗潜力了,你可以概述一下90年代中后期RNA疫苗领域的研究情况吗?
卡里科:在90年代初,已经有几个研究组在研究mRNA疫苗了;比如,一个小组正在研究癌症疫苗,而另一个小组在研究流感疫苗。尽管我借鉴的有关mRNA疫苗的研究成果极少,我还是将mRNA疗法作为主要的研究焦点,并且关注其在心脏病和中风中的潜在应用。
此外,我当时对免疫学和疫苗生物学知之甚少,还是从德鲁·魏斯曼那里学到了大部分知识。我是在1997年左右认识德鲁的,当时他刚刚被宾州医学院聘为助理教授,我跟他说自己从事基因研究工作已经将近10年了,他告诉我他一直在托尼·福奇的实验室工作。我当时不知道托尼·福奇是谁,我不熟悉他的领域,福奇也不是每天都上电视

问:你在职业生涯的这个阶段遭遇了相当多的拒绝,是什么让你坚持这个课题的?

卡里科:虽然没有固定的教师职位,但我留在宾夕法尼亚大学的主要原因是埃利奥特·巴纳坦和大卫·兰格,二者对我们的基因治疗实验表现出的兴趣和热情与我不谋而合。后来,我们与德鲁·魏斯曼合作。在进行人类树突状细胞的实验时,我们发现我制造的mRNA是能产生免疫性的,而且其诱发产生炎症细胞因子。
但当德鲁对我说这种mRNA对我想要疗法没有好处时,我几乎不能接受。所以我们做了进一步的实验,证明了从外界传递到免疫细胞的mRNA确实具有免疫原性;毕竟,在活细胞的细胞核中制造的mRNA最终会进入细胞质,在正常情况下,永远不会进入细胞外或遇到体内的免疫细胞。
 

问:当你在宾夕法尼亚大学遇到魏斯曼时,他正在研究艾滋病毒疫苗。那次有历史意义的会面引起了00年代中期的研究进展。可以详细谈谈这个进展吗?

卡里科:这个进展,如你所说,我们首先发送到《自然》杂志,在24小时内,他们就拒稿,认为我此前在这方面没基础(incremental contribution,逐步累积的贡献)。我是大学才开始学英语的,所以还要查“incremental”这个词的意思!不管怎样,我们随后把它送到了Immunity,他们接受了它。德鲁和我几乎做了所有的工作。即使在58岁的时候,我也没有太多的人力或资金援助来进行实验,所以我只能自己动手做。2008年,我们花了一段时间在Molecular Therapy《分子治疗》上发表了后续论文。
回归正题,2004年,我突然想到转移RNA不会触发免疫系统。因此,我们进行了一项重要的实验,表明在细胞内产生的转移核糖核酸确实没有免疫原性。这一想法,即mRNA中的核苷需要被修饰才能通过免疫系统。
我把这个想法告诉了德鲁,然后我们决定尝试在mRNA中使用修饰的核苷。在我的同胞、当时在德国工作的贾诺斯·路德维希的推荐下,我从TriLink公司订购了不同的修饰核苷的三磷酸衍生物。在修饰的mRNA分子中,尿苷被假尿苷取代,正如后面显示的一样,假尿苷与细胞中其他短形式的RNA一起自然存在于mRNA中。
该修饰解决了免疫原性问题,并且提高了mRNA的稳定性和蛋白质产量。经过一年多的努力,证明了当初的想法是正确的:修饰的核苷抑制了核糖核酸的免疫原性

问:这是你的主意吗?

卡里科:我的爱好之一是阅读非常经典的科学论文。当我意识到RNA中的尿苷会引爆免疫细胞,导致炎症和干扰素的产生时,我想知道以前是否有人注意到这一点。果不其然,我在1963年的一篇论文中发现,从哺乳动物细胞中分离的核糖核酸不会诱导干扰素的产生。
然而,当核糖核酸用亚硝酸处理时,所有的胞苷都脱氨基为尿苷,它就诱导了干扰素。看到这些研究人员在多年前也偶然发现了这一现象,我高兴极了。
 

问:鉴于mRNA疫苗的曲折发展史以及基因疫苗难以获得批准的事实,你对

新冠疫苗期待是什么?

卡里科:我们已经在临床前研究中看到,即使是少量的经过修饰的mRNA 疫苗,在猴子中对寨卡病毒、流感等也是有效的。不同研究实验室的大量数据也表明这种疫苗是有效的。
此外,干扰素会导致炎症并阻止针对病毒的抗体产生,但是目前有足够的数据表明核苷修饰过的mRNA不会诱导干扰素的产生。鉴于动物研究中的这一情况,以及在第一/第二阶段临床试验中接种疫苗的个体中引发的高水平抗体,我很高兴我们正在交付一种能够拯救无数生命的产品。

问:这两种基因疫苗的成功在某些方面代表了疫苗研发史上的关键时刻。你有什么想法?

卡里科:疫苗为我们每个人打开了mRNA的世界。2013年,CureVac创始人Ingmar Hoerr组织了第一次mRNA治疗会议,从那以后,我们每年都在柏林和波士顿轮流开会。如果你参加了这些会议,你就会发现,布局mRNA疗法的公司数不胜数,一些候选的mRNA分子正处于临床开发的关键阶段,如CureVac在20年前就开始研究用于癌症治疗的mRNA疫苗,当我加入BioNTech时,他们已经在进行基于mRNA的癌症疫苗的试验。
事实上,许多人不知道Moderna早在疫情之前就已经用核苷修饰的脂质纳米粒配方的mRNA疫苗进行了抗流感病毒的临床试验。对于业外人士来说,这些新冠肺炎疫苗似乎是一个分水岭,但是业内人士已经见证了这一技术发展成形和成熟的全过程。

问:在未来10年里,还有哪些疾病是mRNA疫苗可以治疗的?至少有九种候选药物正在开发或处于早期试验阶段,如艾滋病毒、尼帕、寨卡病毒、登革热和疟疾疫苗,你认为哪一个最有希望?

卡里科:新型冠状病毒在很多方面都是全新的,所以有可能进行试验。另一方面,针对流感的mRNA疫苗研发取得了重大进展,但很难进行试验,因为大部分人口已经感染并携带抗体。尽管如此,流感仍是主要的候选靶点之一。疟疾和包括肺结核在内的一些细菌病原体也是候选对象。
 

问:在这样一场造成可怕伤亡的疫情期间,你对自己新获得的荣誉有什么看法?

卡里科:老实说,我希望可以回到以前的研究生活。大众的关注令人疲惫,每天我都会因为时间不够而拒绝采访请求。即使没有这些认可,我也会很开心。在我近40年的职业生涯中,我几乎没有获得任何奖项;然而只是继续做实验就能让我很高兴了。
我的意思是,我希望利用这个机会强调科学资助的重要性,特别是科学教育和科学教师,以及希望他们能够专注于自己的研究而不是奖励和认可。

问:你的科学生涯是一个励志的故事,现在也有许多科学家正在努力验证他们的非传统想法,那么你有什么话想对他们说呢?

卡里科:涉足科学领域,你会经常在毫无把握的情况下工作。我经常把做科学比作我女儿的划船:你在一艘向后行驶的船上,看不清鱼鳍线有多远(卡里科的女儿苏珊·弗朗西亚是两届奥运会赛艇冠军和金牌得主)。所以我认为,激情、专注和使命感是在研究生涯中取得成就的关键因素。

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