从恒瑞与基石合作看联合疗法的专利布局策略

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在肿瘤治疗领域中，近年来较为明显发展趋势为由单一治疗转向联合治疗。具体至免疫治疗中，CTLA-4靶点和PD-1靶点联合抑制已然成为经典搭配。近日，手握自主研发PD-1抗体（卡瑞利珠单抗）恒瑞医药选择购入基石药业的CTLA-4单抗CS1002，亦印证联合用药的发展趋势。基石药业更是将联合用药作为其公司发展策略之一。在本文中，笔者将就CS1002在未来可能获得联用专利方向进行分析。

CS1002与伊匹木单抗（Yervoy™）

CTLA-4作为热门靶点，有多达数十款在研药物，超过20款处于注册/关键性临床试验阶段。百时美施贵宝（BMS）产品伊匹木单抗，是该靶点全球唯一上市的药物。在中国市场而言，Yervoy抗体的核心专利（CN1371416B & CN102766210B）已于2020到期。基石药业的CS1002是Yervoy抗体的类似物，其氨基酸序列与Yervoy相同。由于BMS的核心专利已到期，CS1002面前主要专利权障碍已然清除。

CS1002与CS1003的联用

如上所述，肿瘤免疫联合疗法是基石药业一直在强调的研发策略。开发CS1002应是为了丰富产品管线以更好落实联合疗法的策略。对于CTLA-4靶点而言，目前的研究多聚焦于CTLA-4与PD-1/PD-L1抗体联用。2020年第4季度，基石药业就CS1002与CS1003（基石自主研发PD-1抗体）联合疗法于中国递交IND申请。

从专利角度出发，CS1002与CS1003联用治疗其实可以简单区分为两个层次：（1）CS1002+CS1003组合，即如CS1002+CS1003是全新的，则可就这个组合进行保护；（2）CS1002+CS1003用于疾病X，即如组合治疗疾病X是全新的，则组合CS1002+CS1003治疗疾病X的应用可以进行保护。

CS1002+CS1003组合申请专利

对于CS1002+CS1003的组合，虽然CS1003是基石药业自研的PD-1抗体，具有不同于现有PD-1抗体的序列，该组合可能具有新颖性；但PD-1抗体与CTLA-4抗体组合的治疗方案已成主流的情况下，CS1002+CS1003的组合大概率会存在缺乏创造性的问题。如希望该组合能够获得专利保护，则可能需要证明其有优于现有类似组合的效果，存在较大难度。根据公开专利审查信息，笔者亦没有发现基石药业有就该组合的提交专利申请信息，亦说明由于这样组合可专利程度低，基石药业无意布局。

CS1002+CS1003组合用于治疗疾病X

目前与CS1002相关的公开资料并不多，但根据基石药业与恒瑞医药公告我们仍然可窥探一二。在该公告中，恒瑞医药全球研发总裁张连山表示 “CS1002优异的早期临床数据和具有差异化的给药方案进一步展示了其优秀的研发实力”，可以推知基石药业应通过调整给药方案来凸显CTLA-4抗体治疗优势。

但遗憾的是，在目前的中国专利审查实践中，给药方案通常难以得到专利保护。中国专利的医药用途的权利要求采用Swiss-type型权利要求，即物质A在制备用于治疗X疾病的药物中的应用。而给药间隔特征通常被视为用药过程的技术特征，无法与制药过程相联系，进而将被视为没有限定作用。下面笔者将通过具体专利行政纠纷案例解析用药特征在中国专利审查中的认定。

案例

再审申请人（一审原告、二审上诉人）：卡比斯特制药公司

被申请人（一审被告、二审被上诉人）：专利复审委员会

2013年11月19日，最高人民法院就卡比斯特制药公司与专利复审委员会之间有关专利号为99812498、名称为“抗生素的给药方法”的发明专利的无效行政纠纷一案作出行政裁定，驳回卡比斯特制药公司的再审申请。在该裁定中，最高院认为该专利给药剂量、时间间隔等特征对医药用途权利要求没有限定作用。

涉案专利的权利要求如下：

1．潜霉素在制备用于治疗有此需要的患者细菌感染而不产生骨骼肌毒性的药剂中的用途，其中用于所述治疗的剂量是3～75 mg/kg的潜霉素，其中重复给予所述的剂量，其中所述的剂量间隔是每隔24小时一次至每48小时一次。

显而易见，该权利要求中涉及给药剂量及时间间隔的技术特征；在最高院的判决中指出，由于这类权利要求约束的是制造某一用途药品的制造商的制造行为，所以，仍应从方法权利要求的角度来分析其技术特征。该案中卡比斯特制药公司能使得潜霉素不产生骨骼肌毒性就是通过采用特定给药方案获得，无论站在市场还是研发角度这样方案无疑都是重大发现，因为在卡比斯制药公司发现这种给药方案前人们普遍认为：少量潜霉素无法发挥治疗用途，而较大剂量将导致骨骼肌毒性，而使得潜霉素处于一种鸡肋的状态。

但落脚于Swiss-type型权利要求，这样给药方案其并不能对于原料、制备步骤和工艺条件、药物产品形态或成分以及设备等产生影响。最终，该专利的技术方案被认为是在给药剂量和时间间隔上的一种改进，没有改变潜霉素的抗菌机理、抗菌谱以及杀菌活性，没有改变潜霉素治疗疾病的已知用途，进而否定了该专利的可专利性。

由此可知，即使基石药业通过差异化给药方案可能从治疗角度能够提升CS1002+CS1003组合疗效，根据目前中国专利法审查实践，如疗效提升不能与制药过程相联系，则这种给药方案的创新性则较难获得中国专利局认可。反过来说，如果试图在中国保护给药方案，就要积极在研究过程设法建立给药方案与制药过程联系，并在申请时提供足够数据证明这种联系。

当然，由于美国专利法保护疗法，所以在美国给药过程中给药方案并不存在中国专利审查实践的限制。类似地，欧洲早期虽然采用了与我国相似的Swiss-type权利要求的做法，但自2011年起欧洲专利局已彻底否认Swiss-type权利要求的合理性，转而采用了第二医药用途权利要求（例如，Compound A for use in the treatment of cancer），也就是说，用量、给药方法等在欧洲也可以进行保护。

因此，基于目前基石药业披露的消息来看，CS1002与CS1003联用方案可能中国较难获得排他性专利权，但欧洲与美国等仍有一定空间。此外，基石药业亦可以通过积极拓展联用方案至新癌种，则可以就联用方案治疗具体疾病争取专利权。

此外，在该公告中，恒瑞医药全球研发总裁张连山亦表示“CS1002则是管线布局的一个重要补充，具有重要的联合用药潜力”，因此恒瑞医药亦是基于联合用药原因引进CS1002。故对于恒瑞药业而言，上述联用疗法可专利性结论同样适用于恒瑞，如果恒瑞希望获得在CS1002上获得一定的排他性的专利权，可能需要考虑CTLA-4抗体与非PD-1/PD-L1抗体的联用组合，或者积极为CTLA-4+PD-1/PD-L1的联用拓展新的适应症等。

结语

总的来说，PD-1/PD-L1抗体与CTLA-4抗体联用中，如希望获得专利权保护，申请人可以考虑的基本方向为：（1）联用组合能过提供显著优于现有其它组合效果；（2）拓展组合新的适应症。