国内创新药临床挫折

国内创新药临床挫折

新药研发是一项充满风险的事业,从Follow转向差异化,转向创新的过程中,不可避免的要面对失败的可能。


No.1 康弘药业:康柏西普


2021年4月9日,康弘药业宣布停止康柏西普全球多中心临床试验。在 68个试验中心中,有一半以上的受试者视力在注射后较基线变化等于甚至低于零,这与试验药物既往的临床研究以及真实世界大量的使用经 验有很大差异。


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康柏西普国际三期临床的失败,导致康弘药业股价下跌30%,目前市值为175亿元。2月26日,康弘药业宣布将康柏西普14亿元的资本化支出转为当期损益,2020年利润从8.4亿元转为-2.7亿元。


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康弘药业2019年开始在北京亦庄建设国际生产及研发中心,核心即配合康柏西普海外的销售,2019年3月I期建设正式奠基,现在看来或许只能转为CDMO之用了。


No.2 百奥泰HER2 ADC


2021年2月8日,百奥泰宣布HER2 ADC新药BAT8001未能达到相对化疗的优效目标,终止该项目临床试验,同时暂停相同技术平台的Trop2 ADC。


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BAT8001 是百奥泰自主研发的抗体偶联药物,由抗 HER2 单克隆抗体通过稳定 的硫醚键与毒素-连接子Batansine(一种美登素衍生物)进行共价连接而成。


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百奥泰是少数直截了当宣布项目失败的国内药企之一。尽管ADC项目失败,但其生物类似药项目的国际化非常成功,先后达成6亿美元的License out合作,股价表现也很快趋稳反弹。


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No.3 百济神州泽布替尼治疗新冠


2021年4月8日,百济神州公布BTK抑制剂泽布替尼治疗呼吸窘迫症状新冠住院患者的二期临床试验最新进展。试验未达到无呼吸衰竭生存或吸氧天数减少的并列主要有效性终点。


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百济神州在新冠疫情中多有布局,自主研发的泽布替尼用于重症治疗,引进丹序生物的中和抗体用于轻症,此外还与IgM Biosciences合作开发IgM或IgA亚型的中和抗体。但目前来看,新冠药物研发竞争中已经落后。


No.4 华领医药多扎格列艾汀单药三期临床成功


2019年11月,华领医药宣布GKA抑制剂多扎格列艾汀治疗糖尿病三期临床成功。经过24周治疗,dorzagliatin治疗组的糖化血红蛋白(HbA1c)从基线8.35%降低了1.07%(最小二乘法平均值),安慰剂组从基线8.37%降低了0.5%。


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不过,这一疗效数据远未达到招股书中18周降1.7%的预测。华领的股价却随之大跌,两天内从7元一路下滑至4.32元,跌幅40%。


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2020年12月,多扎格列艾汀联合二甲双胍三期临床成功,华领医药扳回一城。


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No.5 恒瑞医药阿帕替尼海外三期临床ANGEL失败


恒瑞医药依然是国内新药研发的标杆,不过国际化在新一波Biopharma的映衬下稍显落寞,PD-1抗体因为血管瘤毒性被Incyte退回,阿帕替尼肝癌海外三期临床临床ANGEL也以失败告终。


No.6 康乃德IL-4R抗体AD二期临床达到主要终点


2021年11月18日,康乃德宣布IL-4R抗体CBP-201治疗中到重度特应性皮炎的全球二期临床达到主要终点,将在2022年中启动三期临床。


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消息发出后,康乃德的股价却大跌55%,市值仅剩下3.15亿美元。主要是市场推测其疗效数据不敌Dupixent的历史数据,市场前景黯淡。


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自主研发之外,国内外新药代差已经快速缩小,其中重要的一点就是License-in模式的广泛应用,本土药企或Biotech承接本地化临床和销售,加快了国外新药本土落地的过程,但也需要面临更多风险。


No.7 Avapritinib三四线治疗GIST失败,基石引进国内权益


2020年4月28日,Blueprint公布Avapritinib三四线治疗GIST的VOYAGER三期临床的最新数据,与对照组瑞戈非尼相比Avapritinib在mPFS没有表现出改善。基石药业此前引进该药物的大中华区权益。


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No.8 Repretinib二线治疗GIST失败,再鼎引进国内权益


2021年11月5日,Deciphera宣布Ripretinib二线治疗胃肠道间质瘤(GIST)的三期临床INTRIGUE未达到PFS的主要重点。2019年6月,再鼎医药引进Ripretinib的大中华区权益,支付对价为2000万美元预付款+1.85亿美元里程碑金额,以及一定比例的销售分成。


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受此消息影响,Deciphera股价大跌75%,市值从20亿美元下降到5亿美元。再鼎医药美股股价随之下跌14%。


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No.9 Assembly乙肝药物失败,百济神州引进国内权益


2020年11月6日,Assembly Bio宣布其乙肝药物ABI-H0731的二期临床失败。ABI-H0731的中国三期临床仍在计划中。2021年9月1日,Assembly Biosciences宣布乙肝药物AB-H2158由于肝毒性停止二期临床研究。


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ABI-H0731、ABI-H2158为Assembly Bioscience的核心产品,2020年7月,百济神州以4000万美元预付款+5亿美元里程碑金额引进Assembly Bio三款乙肝药物的中国区权益,包括ABI-H0731、ABI-H2158及ABI-H3733。


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No.10 FDA拒绝批准Sesen Bio的EpCAM免疫毒素,齐鲁制药引进中国权益


2021年8与13日,Sesen Bio宣布收到FDA对Vicineum的完全回复函(CRL),被拒绝批准上市。


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Sesen Bio股价大幅下跌超70%,市值从10亿美元下跌到3.5亿美元。此前的2020年7月,齐鲁制药以3500万美元引进Vicineum的大中华区权益。2021年3月30日,齐鲁制药在药物临床试验登记与信息公示平台注册了Vicineum的三期临床。


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No.X FDA拒绝批准Agenus的PD-1抗体,贝达药业引进中国权益


2021年10月22日,Agenus宣布自愿撤回PD-1抗体Balstilimab的上市申请。此前,FDA刚刚完全批准Keytruda治疗宫颈癌,ORR为14%。Balstilimab的ORR为20%,FDA认为审评其加速批准已经不合适,建议Agenus撤回BLA。


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Agenus由此撤回Balstilimab的上市申请并停止该单药治疗宫颈癌的临床研究,但不影响与CTLA-4抗体联合的开发计划。受此消息影响,Agenus股价下跌31%。


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2020年6月22日,贝达药业以1500万美元预付款+2000万美元股权投资,从Agenus引进PD-1抗体Balstilimab与CTLA-4抗体Zalifrelimab的中国区权益。


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不过,Agenus的挫折更多是因为环境的变化,小适应症快速上市是PD-1后来者的通用策略。不幸的是,Agenus宫颈癌数据一般,而Keytruda加速获批,因此FDA就不再考虑Agenus的同适应症申请了。


总结



创新不可避免的要面对风险,原始创新无论是自主研发还是引进,都要走过临床概念验证,差异化创新面临的是期望做成Me Better,但可能做成Me worse。药企如何面对失败也需要经历成长的过程,我们看到的更多依然是晦涩的描述,但也有如百奥泰这样直截了当的承认失败,决然重新起航,值得其他药企学习。


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