Fortis Therapeutics开发CD46免疫疗法，已完成4000万美元A轮融资

背景介绍

补体调节蛋白CD46又称膜辅因子蛋白(MCP)，是一种I型膜蛋白，是补体系统的调节部分。除红细胞外，所有细胞均表达CD46。MCP是补体因子I的辅助因子，是一种丝氨酸蛋白酶，通过裂解沉积在宿主组织上的C3b和C4b来保护自体细胞免受补体介导的损伤，也是T细胞的共刺激因子，诱导CD4+细胞分化为T调节1细胞。在T细胞中，通过与CD46结合，许多病毒和细菌病原体似乎利用了这一特性，并直接诱导了一种免疫抑制表型。CD46缺陷是溶血性尿毒症综合征非典型2型(AHUS2)易感性的原因之一。

什么是CD46?

CD46基因位于人1号染色体短臂32区，分子量45-70kDa，又称为gp45-70，属于补体激活调节蛋白因子家族。

CD46是一种I型跨膜糖蛋白，在大多数组织中以四种主要异构体的形式表达，这些异构体是通过单基因的选择性剪接产生的O-高度糖基化区域，并包含B和/或C异构体。B和C结构域富含氨基酸丝氨酸、苏氨酸和脯氨酸（STP），并通过功能未知的12个氨基酸区域与跨膜结构域相连。CD46的细胞内区域由两种氨基数目不同的短尾(Cyt1包含16个氨基，cyt2含有23个氨基)组成。选择性剪接可产生带有CYT-1的同工型或带有CYT-2的同工型，它们都含有信号传导基序，并且在炎症环境中差异表达。由于能够表达的CD46通常不包含外显子A，所以根据不同的组合方式，CD46分为四种亚型：C1、C2和BC1、BC2。BC亚型较C亚型分子量大。

CD46的结构

CD46的功能是什么？

人CD46也称为膜辅因子蛋白（MCP），属于补体激活调节剂（RCA）蛋白质家族。除了CD46，RCA家族还包括衰变加速因子（CD55 / DAF）、补体受体1（CR1 / CD35）和2（CR2 / CD21）、C4结合蛋白和H因子（FH）。CD46作为膜辅因子介导的C3b和C4b裂解辅助因子，是先天免疫系统中经典和选择性补体激活级联反应的关键调节因子。裂解多余的C3b可以产生膜结合的C3bi和可溶性C3f。C4b的裂解可以产生膜结合C4d和可溶性C4c。而细胞结合的切割片段不能继续激活补体级联反应。这个过程可以保护宿主细胞免受补体系统的意外裂解。

CD46 是丝氨酸蛋白酶因子 I 裂解C3b 和 C4b 的辅助因子

近年来，CD46相关报道已不限于先天性免疫系统。大量研究表明，CD46可以调节T细胞免疫，尤其是控制炎症反应。CD46除了在补体激活和适应性免疫应答调节中发挥作用外，还被多种病毒和细菌用作细胞受体。

一些麻疹病毒(MV)和腺病毒(Adv)通过与CD46结合而附着于细胞。尽管RCA蛋白家族的其他成员也与病毒结合，但与CD46结合的病原体仍占优势。CD46也被称为“病原体的磁石”。如第一部分所述，CD46广泛分布于细胞表面，所有有核细胞均表达CD46，这也是其在病原体相互作用中地位突出的主要原因。越来越多的研究表明，CD46与病原体的相互作用会下调细胞中的CD46水平，从而增加感染细胞的补体敏感性。最近的一项研究揭示了CD46和自噬相关因子之间的直接联系。CD46对病原体的识别会触发自噬，这也是控制感染的关键步骤。

全球企业研发布局针对CD46靶向详细介绍

Fortis Therapeutics完成4000万美元A轮融资，以推进CD46疗法FOR46的临床试验。

2021年3月29日，Fortis Therapeutics宣布完成4000万美元A轮融资。现有投资者Avalon Ventures、Bregua Corporation、Lilly Asia Ventures、Osage University Partners、Vivo Capital，以及新投资者Myeloma Investment Fund、Fulcrum 2020参投本轮融资。融资所得将用于推进FOR46的临床试验，用于治疗复发性或难治性多发性骨髓瘤和转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）。

FOR46由Fortis Therapeutics公司开发的是一种针对 CD46 的新型抗体药物偶联物 (ADC)。FOR46与新型免疫调节受体CD46的特异性构象表位结合。CD46在多种类型肿瘤中高度表达，是肿瘤免疫防御屏障的一部分，可能对肿瘤细胞具有特异性。虽然 CD46 在全身表达，但临床前研究表明 FOR46 活性主要限于前列腺和其他肿瘤组织类型，而不是正常组织。为了创建 FOR46，使用具有充分表征的体内特性的经过验证的化学平台将全人源抗体偶联到有效的有效载荷上。FOR46 的早期体外研究已证明其具有杀死肿瘤细胞的潜力，而对正常细胞没有影响。在患有人类前列腺癌的啮齿动物中，它消除了肿瘤并导致长期存活。Fortis Therapeutics 于 2016 年获得了该抗体的独家许可，该公司保持着强大的知识产权地位。2018年11月6日美国FDA已批准两种研发新药（IND）的主要候选药物FOR46进入临床阶段，目前处于1期临床试验。