创新的窘境:PDE4抑制剂开发的冰与火

创新的窘境:PDE4抑制剂开发的冰与火

作者:聚焦基金  汪卫坤

虽然近期二级市场有些动荡,但还是要承认,一级市场的创新药投资依然火爆,新药圈的内卷是业内热议的话题,春江水暖,有的投资人已经“投而优则创”,成为了biotech的创始人;有的企业也“创而优则投”,还没开始赚钱就大刀阔斧的对外投资。一级市场的火爆,“炸”出了各式各样的新技术和新模式,创始人的身份也更加年轻和跨界,精心雕琢的商业计划书如雪片般飞来,一时间有点招架不住。

一种简单的项目分类方法

为了更加快速的筛选项目,最近试着给新药项目的投资价值做一个简单的分类标准:A类:科学风险低、商业风险低;B类:科学风险低、商业风险高;C类:科学风险高、商业风险低;D类:科学风险高、商业风险高。当然,投资不仅仅是科学,很难有清晰的定义,对于新药而言,科学风险主要来源于靶点和机制,商业风险则主要是市场空间和竞争对手。

A类项目是典型的低风险高收益的项目,但是A类项目稀有且时间窗口短,很快会变成B类项目,比如某些成熟靶点迭代开发占领新适应症;B类项目最常见,不想做best in class的项目不是好me tooC类项目更多的是指新的机制和新的领域的FIC,虽然科学风险高,但可享受蓝海市场,甚至成为基石药物;D类项目除了科学风险高之外,还要格外关注商业风险,如果针对罕见病,要十分小心的论证患者付费能力;如果想利用新靶点新机制去跟传统疗法竞争,博取一个大市场份额,这个时候要看临床差异化。

我们平时看到的项目多数是BCD类,但很多项目表面上是C类,但分析下来却是D类。理想的项目立项应该以终为始,以临床需求为导向,选择竞争格局好,商业风险小的适应症来开发,也就是A类和C类项目。不过现实却很残酷,A类项目如低垂的果实,很容易被哄抢而光,执行力差的团队眼睁睁地看着项目由A类变成B类。C类项目的创新性没有问题,但容易因为对新技术的执念而过度自信,产生对市场竞争格局的误判,沦为D类项目。

选择PDE4抑制剂为分析案例

上面的这些观点听起来有些空泛,需要找一类项目做个很好的说明,近期正好有类似的靶点走到了二次创新征途的终点,在科学上走完了从高风险到低风险的全周期,同时也经历了市场的多重考验,值得深入研究一下,这个靶点就是PDE4

我们先来看几条资讯:104日,Arcutis向美国FDA提交了PDE4抑制剂罗氟司特乳剂的新药上市申请;928日,信达生物引进一款临床二期的潜在“best-in-classPDE4抑制剂orismilast,合作金额超2.6亿美元;86日,安进的口服PDE4抑制剂阿普司特片正式在中国获批,适应症为银屑病。

难道PDE4要老树开新花,迎来第二春?仔细分析下来,项目方应该是重置了创新和市场的风险,努力在拓展低成本和差异化的边界,想把项目从D类拉回到B类。

PDE4抑制剂开发的科学风险

PDE蛋白的介绍及功能,教科书和文献都查得到,为了节省篇幅,就不深入讲了。PDE家族有11个成员,从PDE1PDE11,这些成员表达的位置和催化底物范围各不相同。PDE4虽然在大部分的细胞中都有表达,但在免疫细胞中,催化cAMP水解却主要依赖PDE4,因此比较适合开发药物。PDE4抑制剂的功能简单概括为一句话:通过阻止水解cAMP,增加细胞内cAMP的浓度,从而抑制免疫活动。

创新的窘境:PDE4抑制剂开发的冰与火

早在上个世纪90年代,德国的先灵开发了第一代的PDE4抑制剂洛利普兰,用于抗抑郁的治疗,结果由于其严重的胃肠道副作用停止了。日本明治精工株式会社开发洛利普兰用于哮喘和COPD(慢阻肺)的治疗。但是由于它会导致强烈的头晕、头痛和恶心、呕吐等不良反应,使临床应用受到限制。

第二代代表性药物为GSK的西洛司特,多项临床试验显示,长期口服西洛司特可以缓解COPD患者临床症状,而且由于其选择比第一代的洛利普兰更好,其胃肠道不良反应较第一代洛利普兰明显减轻。但FDA最终给予西洛司特否定票,主要原因是来自对西洛司特有效性方面的质疑。同样失败的还有拜耳公司、安万特公司的第二代PDE4抑制剂,由于临床研究中出现了大量的恶心反应而被叫停。

上述PDE4的化合物失败原因是缺乏有效性以及导致多种不良反应,究其根本还是已有PDE4抑制的选择不佳造成的。PDE4除了另外的10个长得很像的同工酶之外,本身还有四个亚型(A, B, C, D),据文献报道,PDE4B是主要的致炎因子,而PDE4D则更多与副作用相关,但是这四个亚型在不同适应症所起的作用又有所不同,这就引申出了一个非常又挑战的问题:单纯的PDE4开发难度已经很高,多个候选化合物失败;即使开发出来了PDE4抑制剂,到底抑制抑制那个亚型也是问题,而且难度更高;PDE4B即使开发出来了,屏蔽掉其他亚型的作用,那么药效是不是一定好也存在不确定性。从上面难度可以看出,选择性的问题有的时候并不是“大力出奇迹”,难点在于特异性和有效性不好平衡,只能靠临床去步步验证。

低估商业风险:项目由C类转变为D类

目前全球范围内上市的PDE4抑制剂主要有以下三种:分别是:阿斯利康的罗氟司特、安进的阿普司特以及辉瑞的克立硼罗。罗氟司特和阿普司特在2020年全球销售分别为2.17亿美金、21.95亿美金,克立硼罗2019年的销售数据1.3亿美金,其中阿普司特的销售远远超过其他两个。

从销售额来看,罗氟司特目前只能被列为D类项目。罗氟司特最初由Altana公司开发,几经转手到了阿斯利康旗下,目前唯一获批适应症是重症COPD,于2010-2011年先后在欧美获批。刚获批时,作为首个口服抗炎类的COPD新药,罗氟司特看似是C类项目,可以凭借新技术颠覆市场而曾被寄予厚望,但其上市后的市场表现却令人大跌眼镜,究其原因,还是低估了激烈的市场竞争导致的。COPD领域的霸主药物是噻托溴铵(支气管扩张剂)以及其他吸入剂型的复方药物,起效快,安全性好,构筑了巨大的市场护城河,使得罗氟司特的市场扩展举步维艰。另外,罗氟司特的核心专利在美国之外的国家或地区已于2013年前后到期,美国专利也于2020年到期,专利悬崖的到来进一步限制其市场的增长。

相比之下,阿普司特的表现则十分优异,妥妥的一个C类项目。阿普司特自2014年首次在美国获批以来,目前已经拿到了三个适应症,分别为银屑病关节炎、中重度银屑病、白塞病相关的口腔溃疡。以上三种适应症都属于自身免疫性疾病,患者群体庞大、用药周期长,且口服药物基本以非甾体抗炎药(如洛索洛芬等)、糖皮质激素类以及甲氨蝶呤等免疫调节剂等风湿科老药,看似竞争激烈,一开始容易被误判为D类项目,但是仔细分析下来会发现大部分药物药效微弱,安全性不佳,对于中重度患者而言,获益比例并不高。虽然随着生物制剂的发展,抗体药物在自免疾病领域已经攻城夺镇,但是有效性和安全性合格的药物仍然有很大的临床需求,因此阿普司特作为唯一的口服的治疗自免疾病的药物,每年获得超过20亿美金的市场也并不奇怪。安进于2019年以高达134亿美元从新基手中收购了这款药物的开发和推广权益。

克立硼罗在已上市的PDE4抑制剂之中表现最差的,这种局面也是由于低估商业风险造成的。2016FDA批准克立硼罗软膏上市,用于治疗2岁及以上患者轻至中度过敏性皮炎。克立硼罗最初由Anacor公司研发,后该公司以52亿美金的价格被辉瑞收购。克立硼罗获批之初,辉瑞对庞大的特异性皮炎市场异常乐观,曾预测克立硼罗德年销售额可达20美金以上,但实际销售却令人大跌眼镜,2019年销售额为1.37亿美金,2020年能维持往年的销售水平已经不错了,可见站在分析师的角度和站在医生的角度,差别巨大。

在临床实践中,虽然一线的外用糖皮质激素在使用过程中存在皮肤变白、萎缩或者起皱等副作用,但是临床效果十分优异,历史悠久且价格便宜,除非克立硼罗做头对头的临床试验证明自己的药效和安全性优于糖皮质激素,否则很难撼动其临床一线地位。克立硼罗较为可行的出路是与二线的钙调神经磷酸酶抑制剂如他克莫司去竞争,因为他克莫司存在黑框警告,有致癌风险,但即使这条路也并非一帆风顺,黑框警告对于医生而言,只要真实世界没有明确报道,他们依然会保持原来的用药习惯继续使用。除非对于儿童患者群体,医生会对安全性的要求更高一些,可能会用此类药物。正如以上分析,现实临床中的传统老药已经构筑了相当高的市场壁垒,新机制的药物非常难以抢占份额,克立硼罗就是活生生的反面教材。

以终为始:小富即安型的B类项目

Arcutis的外用PDE4抑制剂罗氟司特乳剂(ARQ-151),在治疗斑块状银屑病的两项关键性3期临床试验中结果积极,已经申报NDA。该公司立项思路非常明确——以低科学风险进行开发,老药新用,改剂型,典型的505b2的策略,与口服的阿普司特形成差异化竞争,但是回顾上面的分析过程,且不说阿普司特本身并无明显副作用,需要进一步思考的是仅仅针对轻度银屑病的外用制剂市场有没有难以撼动的成熟外用产品?比如廉价的糖皮质激素类如氟氢可的松、氟轻松以及卡泊三醇乳膏等外用制剂。当然,如果考虑已经进入医保的TNFαIL17单抗,那么竞争格局会变得更加不乐观。不过,一个低科学风险的505b2,研发成本可控,在庞大的市场中哪怕啃下一小块肉,也完全可以平衡风险收益比。这种B类项目的策略要好过一个以高科学风险去红海中竞争的D类项目,举个例子,国内冠昊生物的本维莫德自身定位为轻中度银屑病的FIC产品,20195月获批,2020年上市首年销售额4068万,202131日进入医保目录,医保谈判后降幅达到72%,现价138/支。2021825日,冠昊生物的半年报显示本维莫德的销售额仅为2130万元,相比上一年度下滑20%,看来医保放量并不能补偿降价的损失,市场的内卷程度可见一斑。

是否真的存在A类项目?

上面介绍的例子都是BCD类项目,那A类项目是否真实存在?这个考验的是项目方极具前瞻性的立项能力。试想,如果一个靶点的抑制剂已经在临床二期中完全验证了药效,但是系统性的暴露显现了多种不可预见的副作用,那么提前切换到外用制剂就是一个不错的立项思路。比如,外用的JAK抑制剂用于治疗无药可治的斑秃就是典型的A类项目。

 

参考资料:

[1] Arcutis Submits Topical Roflumilast Cream New Drug Application to FDA for the Treatment of Adults and Adolescents with Plaque Psoriasisrs.”,www.arcutis.com

[2] UNION therapeutics and Innovent Biologics enter into strategic collaboration and license agreement for orismilast, a next-generation PDE4 inhibitor for inflammatory dermatology conditionswww.uniontherapeutics.com

[3] Phosphodiesterase-4 Inhibitors for the Treatment of Inflammatory Diseases DOI: 10.3389/fphar.2018.01048

[4] Amgen Completes Acquisition Of Otezla® (apremilast) www.amgen.com

[5]  Arcutis may face challenges when marketing roflumilast despite commercial advantage”,GlobalData Healthcare

[6]  冠昊生物(300238)半年报。

 

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