小分子GLP-1受体激动剂,从硕迪融资谈起

小分子GLP-1受体激动剂,从硕迪融资谈起

第二届中国新药CMC高峰论坛即将开幕!点击下图查看参会指南 ↓

小分子GLP-1受体激动剂,从硕迪融资谈起



01

硕迪/ShouTi融资

小分子GLP-1受体激动剂,从硕迪融资谈起


近日基于计算与结构设计的公司硕迪/ShouTi完成1亿美元的B轮融资。

他们主要目标是用小分子替换大分子。如图1所示,红色是一个多肽分子,周边是它的靶点受体,左侧青色是一个小分子,他们就打算研发性质更优的小分子来取代同靶点的大分子药物,即以青色分子替换红色分子。


小分子GLP-1受体激动剂,从硕迪融资谈起

图1 小分子药物取代大分子药物 (官网截图)


目前公司披露的信息不多,图2是其技术平台简介。核心还是基于结构的药物设计(SBDD),不过号称Next-Generation。应该主要还是physics-based的计算,或者说计算化学/CADD,以及解析结构的平台。


另外,他们专注于GPCR靶点。GPCR也是一类重要的靶点,但基于结构的理性设计相对较有挑战,但他们在这方面积累了较多经验。


小分子GLP-1受体激动剂,从硕迪融资谈起

图2 硕迪技术平台概览 (官网截图)


图3是他们的Pipeline概览,没有公布靶点,只写了适应症,分别为肺动脉高压、2型糖尿病、特发性肺纤维化,及其它。进展最快的进入临床一期。


按他们所说,做best-in-class的小分子来取代大分子药物,有可能靶点都是已经验证过的。


小分子GLP-1受体激动剂,从硕迪融资谈起

图3 硕迪披露的Pipeline (官网截图)


他们的CEO也比较让人感兴趣。如图4简介,他曾多次创业,其中Syrrx、Receptos都是主打基于结构的GPCR药物发现,并成功上市一款小分子GPCR激动剂。


此外还创办了两个学术机构,包括在上海的iHuman,主要做GPCR的结构生物学研究。


小分子GLP-1受体激动剂,从硕迪融资谈起

图4 创始人兼CEO简介 (官网截图)



02

小分子GLP-1受体激动剂

小分子GLP-1受体激动剂,从硕迪融资谈起


说起用小分子取代同靶点的大分子药物,个人首先想到的就是GLP-1受体激动剂,也恰好是个GPCR,治疗2型糖尿病,此外也有减肥等作用。


事实上硕迪管线中的糖尿病项目,也许不排除是GLP-1受体激动剂?


图5比较了不同GLP-1受体激动剂。


内源性GLP-1半衰期太短,需要连续不断给药;早先改造的GLP-1类似物,半衰期延长,可以每日给药;之后改造的GLP-1类似物,半衰期进一步延长,可以每周给药。延长半衰期的办法,一方面改造酶切位点,另一方面连接脂肪酸链结合白蛋白,或者融合抗体Fc片段。


上述三种,给药方式上都需要注射,之后诺和诺德通过制剂手段,将他们的Semaglutide制成口服剂型,于2019年上市。但口服利用度仍然很低,并且服药与用餐最少间隔半小时。


小分子GLP-1受体激动剂由于给药便利自然也有研究,但相对而言更有挑战性,目前尚无药品上市。


小分子GLP-1受体激动剂,从硕迪融资谈起

图5 几类GLP-1受体激动剂比较


图6是部分小分子GLP-1受体激动剂的2D结构 (及PDB ID),其中红字的三个小分子进入临床。注意第二个并非TTP273的结构;第三、第四个似乎仅差一个原子,好像都是Chugai发现的,与礼来合作。


总体来说这些小分子结构都较为复杂,分子量较大。其中辉瑞发现的分子PF 06882961,结构较为简单,临床数据却似乎最好,看起来还是比较有前景。


小分子GLP-1受体激动剂,从硕迪融资谈起

图6 部分小分子GLP-1受体激动剂


图7是冷冻电镜解析的complex结构,墨绿色的是GLP-1受体,金黄色的是不同配体 (GLP-1多肽,及三个小分子,详见图),靠下紫色、粉色、浅绿的,是G蛋白三个亚基。


这里只大概比较一下三个小分子与内源性配体GLP-1的大小及结合位点。部分结构有缺失,可能是解析结构时没能解析出来,一方面可能因为分辨率较低,另一方面也说明这部分结构柔性大,一定程度可能反映配体结合对受体构象的不同影响。


小分子GLP-1受体激动剂,从硕迪融资谈起

图7 结合不同配体的complex结构比较


最后看看可能最有潜力的辉瑞PF 06882961的结合模式 (图8),这个分子与GLP-1受体有4个公开的complex结构,但相互之间略有差异 (本身分辨率也不太高),这里是7LCI。


其中与K197之间的HB,是4个结构中共有的;与R380的静电作用也是普遍存在,但不同结构R380侧链构象有不同;与Q221的HB则一般没有显示出来,但看起来有HB比较合理。此外左侧并环有pi作用,右侧可能主要是疏水填充。中间哌啶,是目前fast-follow的一个主要改造点。


另外,受体激动剂一般更tricky,不仅需要binding,通常还需要诱导受体残基发生特定的构象变化,所以这里有些基团的作用可能不能仅看binding。


最后,结构中的哌啶环构象,看起来不是低能的,虽然4个结构中都是这种构象,但还是怀疑可能是因为分辨率不高的缘故。左侧包绕小分子的网格线,是冷冻电镜的EM map,低能构象的估计也能放进去。


小分子GLP-1受体激动剂,从硕迪融资谈起

图8 辉瑞分子的结合模式



03

小 结

小分子GLP-1受体激动剂,从硕迪融资谈起


基于结构的药物设计/发现 (SBDD),在很多项目中都或多或少起到加速作用。针对GPCR靶点的SBDD,相对较有挑战性,尤其硕迪打算以小分子取代大分子,以GLP-1受体的例子可以看出难度。


不过小分子也确实有其优势,仍以GLP-1受体为例,小分子激动剂可能入脑相对更好,对中枢的食欲抑制可能更为有效,兼之口服便利,可能更适合开发为减肥药。

总之SBDD是很有用的技术,他们在GPCR方面也很有经验,期待有更好的药物上市。


参考资料:

  • 硕迪公司官网https://shoutipharma.com/

  • Another milestone in the evolution of GLP-1-based diabetes therapies doi: 10.1038/s41591-021-01394-7

  • https://www.rcsb.org/

小分子GLP-1受体激动剂,从硕迪融资谈起


版权声明/免责声明

本文为授权转载文章,版权归拥有者。

仅供感兴趣的个人谨慎参考,非商用,非医用、非投资用。

欢迎朋友们批评指正!衷心感谢!

文中图片、视频为授权正版作品,或来自微信公共图片库,或取自网络

根据CC0协议使用,版权归拥有者。

任何问题,请与我们联系(电话:13651980212。微信:27674131)。衷心感谢!

小分子GLP-1受体激动剂,从硕迪融资谈起

推荐阅读

小分子GLP-1受体激动剂,从硕迪融资谈起
小分子GLP-1受体激动剂,从硕迪融资谈起
小分子GLP-1受体激动剂,从硕迪融资谈起
小分子GLP-1受体激动剂,从硕迪融资谈起

小分子GLP-1受体激动剂,从硕迪融资谈起


11月11日,一个非常特别的日子!

我们在上海张江,一个非常特别的地方,

探讨一个非常特别的话题!

我们不见不散!

小分子GLP-1受体激动剂,从硕迪融资谈起

小分子GLP-1受体激动剂,从硕迪融资谈起点击这里,欣赏更多精彩内容!

本篇文章来源于微信公众号:药时代

发布者:药时代,转载请首先联系contact@drugtimes.cn获得授权

分享本页
返回顶部