注意力缺陷多动障碍(ADHD)药物进展




注意力缺陷多动障碍(ADHD)药物进展

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注意力缺陷多动障碍(ADHD)药物进展


注意力缺陷多动障碍(Attention Deficit Disorder with Hyperactivity,ADHD)是一种异质、复杂和慢性的神经发育障碍,以注意力不集中、多动和冲动为特征,最早在三岁时就可观察到。患有多动症的儿童和成人表现出与他们年龄不相符的注意力不集中、多动和冲动。他们通常很难维持正常的人际关系,难以在学校、工作场所或其他方面取得成功。成人多动症的症状与儿童非常相似,表现为不安、容易分心、注意力难以维持、冲动和/或不耐烦。


他们往往无法忍受压力,导致更大的情绪表达。《精神障碍诊断与统计手册》第五版(DSM-5)分类系统确定了ADHD的三个主要亚型:注意力不集中表现、多动症/冲动性表现以及综合表现。


ADHD的遗传学表现

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2019年,《Nature Genetics》发表了一项在20183名ADHD患者和35191名对照者中的全基因组关联荟萃分析,确定了12个独立位点中超过全基因组意义的变异,发现了有关ADHD潜在生物学的重要新信息[1]

与ADHD相关的12个基因的全基因组显著指数变异结果
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ADHD的流行病学

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2013年全球疾病负担(GBD)研究报告了近4000万例注意力缺陷多动障碍的流行病例,相比1990年描述的流行率增加了13.8%,但年龄标准化流行率略有下降(-0.5%)。根据已发表的最新荟萃分析研究,估计儿童和青少年ADHD的全球患病率为5.9-7.1%,成人为2.5-3.4%。另外,最近的荟萃分析表明儿童和青少年的平均患病率为7.2%。尽管许多研究表明多动症的患病率呈上升趋势,但1985年-2012年发表的135项流行病学研究的荟萃分析的作者认为,在调整了这些研究的方法差异后,在过去的三十年里该疾病的患病率仍然保持不变。在一项涉及275500人的67项研究的系统回顾和荟萃分析中,中国儿童和青少年的ADHD综合患病率估计为6.26%。在所有年龄段的男性中,多动症的发病率都要高得多,男孩被诊断为多动症的比例是女孩的4-9倍。然而,这一统计数字可能是误导性的,因为女孩更容易表现为注意力不集中,因此可能比男孩更不容易得到治疗。
 

上市药物

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ADHD治疗药物按照作用机制主要可以分为中枢兴奋药、去甲肾上腺素再摄取抑制剂以及其他,如α2肾上腺素受体激动剂等。需要注意的是,中枢兴奋药盐酸哌甲酯,属于第一类精神类药品。根据《麻醉药品和精神药品管理条例》,国家对麻醉药品和精神药品实行定点生产制度;定点生产企业应当具备相应资格;从事麻醉药品、精神药品生产的企业,应当经所在地省、自治区、直辖市人民政府药品监督管理部门批准

01

中枢兴奋药:



1955年美国FDA批准诺华公司的苯丙胺衍生物盐酸哌甲酯(盐酸哌醋甲酯,Methylphenidate hydrochloride)上市,用于治疗注意力缺陷多动障碍(ADHD)和嗜睡症。2002年FDA批准盐酸右哌甲酯(Dexmethylphenidate hydrochloride)口服片剂上市销售,2006年批准盐酸右哌甲酯的缓释胶囊上市销售。作为一种中枢神经兴奋剂,哌甲酯通过阻断突触前神经元对去甲肾上腺素和多巴胺的再摄取,以及增加这些单胺物质释放至外神经元间隙。

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2021年03月02日,Kempharm公司研发的一种复方药物Serdexmethylphenidate/右哌甲酯(商品名Azstarys)获得美国FDA批准用于注意力缺陷障碍伴多动的治疗。

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数据来源:FDA官网

根据药渡数据显示,国内上市的进口药品为强生公司的盐酸哌甲酯缓释片(18 mg、36 mg)。国产仿制有苏州第壹制药有限公司、华润双鹤药业股份有限公司与通化仁民药业股份有限公司的盐酸哌甲酯片和苏州第壹制药有限公司的注射用盐酸哌甲酯

表 盐酸哌甲酯国内批文
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 数据来源:药渡数据

诺华公司的一项40周随机双盲安慰剂对照多中心疗效和安全性研究临床III期试验(NCT01259492)指出,6个月的有效期内盐酸哌甲酯缓释胶囊组治疗失败率(21.3%)显著低于安慰剂(49.6%),但盐酸哌甲酯组不良反应的百分比较高。由于长期使用(超过7周)的有效性尚未在对照试验中系统地评估,医生应定期重新评估该药物对个体患者的长期有效性。该药不良反应较重,长期治疗期间体重减轻、抑制生长,长期滥用可导致明显的耐受性和心理依赖,并有不同程度的异常行为,六岁以下儿童禁止使用。

药渡数据显示,Johnson & Johnson公司的盐酸哌甲酯(CONCERTA)2017年-2020年全球销量年增长率为-3.37%。Novartis公司的盐酸右哌甲酯(Ritalin/Focalin)2011年-2017年全球销量年增长率为-8.16%

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图  盐酸哌甲酯(CONCERTA)年报-全球销量(百万美元)
数据来源:药渡数据
 
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图  盐酸右哌甲酯(Ritalin/Focalin)年报-全球销量(百万美元)
数据来源:药渡数据
 
其他中枢兴奋药甲磺酸赖氨酸安非他命,2007年02月23日获得美国FDA批准(商品名Vyvanse)用于ADHD的治疗;2019年03月26日获得日本医药品与医疗器械局PMDA批准。2016年01月27日,Neos公司的安非他命的缓释型口腔崩解片Amfetamine polistirex(商品名Adzenys xr-odt)获得美国FDA批准用于治疗注意力缺陷障碍伴多动。

02

去甲肾上腺素再摄取抑制剂



2002年11月26日年美国FDA批准礼来公司的选择性去甲肾上腺素再摄取抑制剂盐酸托莫西汀(Atomoxetine hydrochloride)口服胶囊上市,用于治疗注意力缺陷/多动障碍。2006年05月12日NMPA批准其口服溶液剂和胶囊剂两种剂型国内上市。根据NMPA,国内有山东百诺医药股份有限公司、天方药业有限公司与江苏正大丰海制药有限公司的盐酸托莫西汀胶囊与山东朗诺制药有限公司生产(上市许可持有人:贵州益佰制药股份有限公司 )的盐酸托莫西汀口服溶液剂仿制药批准上市。

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表  盐酸托莫西汀国内批文
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数据来源:药渡数据
 
根据一项安慰剂与盐酸托莫西汀的随机双盲IV期临床试验(NCT00190775,礼来),与安慰剂治疗的患者相比,托莫西汀治疗的患者总ADHD症状减少25%。2006年10月在儿童和青少年精神病学家会议上提交的数据表明,托莫西汀改善了患有多动症和多动症加阅读障碍(ADHD+RD)的儿科和青少年患者的症状;ADHD组与ADHD+RD组比较,16周时ADHD症状改善率分别为52%和49.2%。2003年5月,一项成人临床试验数据显示,托莫西汀治疗的患者在10周急性期所有指标均与安慰剂相比有显著的改善;进入延长期的患者的ADHD症状评分从基线(急性期)的34.5±7.3下降到19.2±11.3。

美国精神病协会在2001年洛杉矶新奥尔良召开的会议上显示,托莫西汀疗效相当于哌甲酯。儿童和青少年临床试验显示的最常见不良反应为恶心、呕吐、疲劳、食欲减退、腹痛、嗜睡。成人临床试验显示的最常见不良反应为便秘、口干、恶心、食欲减退、头晕、勃起功能障碍、尿潴留。相比于哌甲酯,盐酸托莫西汀无药物依赖性,但会导致儿童或青少年自杀意念风险增加。

药渡数据显示,盐酸托莫西汀2011年-2016年全球销量年增长率为6.31%,但从2017年开始全球销量继续下降,2019年仅为2.425亿美金(最高点2016年8.547亿美金)。
 
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图  盐酸托莫西汀年报-全球销量(百万美元)
数据来源:药渡数据
 
盐酸维洛沙秦(Viloxazine hydrochloride)是Supernus Pharmaceuticals Inc研发的一种去甲肾上腺素重摄取抑制剂,2021年04月02日盐酸维洛沙秦(商品名QELBREE)获得美国FDA批准用于注意力缺陷障碍伴多动的治疗。

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一项干预性、平行分配、随机的临床III期试验(NCT03247517),以评估12至17岁青少年ADHD患者中两种低剂量盐酸维洛沙秦的疗效和安全性。接受盐酸维洛沙秦200 mg和400 mg治疗的患者在第6周的ADHD-RS-V评分与安慰剂组的变化相比分别为-16.0分和-16.5分。接受200 mg和400 mg的患者的疗效大小分别为0.47和0.50。一项随机、开放标签的III期临床试验(NCT03247543),以评估两种剂量盐酸维洛沙秦对6至11岁ADHD儿童的疗效和安全性。

试验结果显示,接受维洛沙秦 200 mg和400 mg治疗的患者主要终点分别为-17.6和-17.5(安慰剂-11.7)。在IIb阶段的研究结果中,接受200 mg和400 mg的患者的效果大小分别为0.46和0.49。两种有效剂量均耐受良好。但需要注意的是,在临床试验中发现,使用盐酸维洛沙秦治疗的儿童患者的自杀想法和行为发生率高于安慰剂治疗的儿童患者。

03

其他



千金藤啶碱(Stepholidine)是一种多巴胺受体(DRD1、 DRD2)拮抗剂。1995年01月01日,该药获得中国国家药品监督管理局NMPA批准用于ADHD的治疗。同时多动秽语综合征、偏头痛、头痛也获得NMPA批准上市。

盐酸胍法辛(Guanfacine hydrochloride)是一种对α2A受体有优先亲和力的α2肾上腺素受体激动剂,最初于1981年上市用于治疗高血压。2009年,该药物在美国被批准上市用于治疗ADHD。
 
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其他临床在研药物

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盐酸吗茚酮(Molindone hydrochloride)为一种多巴胺D2受体(DRD2)拮抗剂,1974年01月18日该药获得美国FDA批准用于治疗精神分裂症。

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Supernus Pharmaceuticals公司在Afecta Pharmaceuticals的许可下开发盐酸吗茚酮的胶囊制剂用于治疗ADHD患者的行为障碍,目前处于临床III期阶段。2014年在美国因治疗ADHD中的冲动性攻击行为而获得了“快速通道”称号。一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照、Ⅱb期临床试验于2011年11月开始。临床结果显示,低剂量和中剂量的盐酸吗茚酮达到了攻击缓解率的主要终点;在安慰剂组、剂量I组和剂量II组中,冲动性攻击行为的缓解率分别为20%、52%和40%。一项美国随机、多中心、开放标签、平行组、剂量范围、II期(NCT00626236)安全性与耐受性研究显示,盐酸吗茚酮安全且耐受性良好,具有攻击性关键特征的行为问题在最高剂量(40 mg)水平减少了55%。
 
Centanafadine hydrochloride是Euthymics Bioscience Inc(大冢制药的全资子公司)开发的多巴胺再摄取、去甲肾上腺素重摄取及5-羟色胺再摄取三重抑制剂,目前处于临床III期研究阶段。2015年8月,美国开始了一项双盲、随机、安慰剂对照、多中心、IIb试验(NCT02547428),以评估Centanafadine hydrochloride对成人ADHD患者(n=85)的安全性和疗效。试验结果显示,Centanafadine hydrochloride同时满足主要终点和次要终点。一项单盲、一周、安慰剂对照的II期研究(NCT01939353)结果显示,Centanafadine hydrochloride安全且耐受性良好,ADHD症状显著改善,68%的受试者被认为有效。

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Aevi Genomic Medicine研发的代谢性谷氨酸受体激动剂Fasoracetam,用于治疗ADHD和由一种相关的22q11.2缺失综合征(Digeorge综合征)引起的神经精神症状,目前处于临床III期研究阶段。2017年8月美国启动了针对mGluR突变阳性基因亚群的儿童和青少年ADHD患者的多中心、两部分、六周、双盲、随机、安慰剂对照、平行设计、II期临床试验(NCT03265119)。数据表明,试验未能达到主要终点,因为在接受Fasoracetam治疗6周后,A部分或B部分的ADHD-RS降低的主要终点没有达到统计学意义。一项II/III研究(NCT02777931)评估Fasoracetam在代谢性谷氨酸受体影响的遗传疾病和ADHD青少年中的功效和安全性。最新结果显示,在9个基因突变的42名患者中(n=18名接受治疗的患者,n=24名接受安慰剂治疗的患者),89%接受治疗的患者(n=16)在SAGA试验中对Fasoracetam有临床意义和统计意义的反应。接受治疗的患者ADHDRs减少17.6,安慰剂组减少5.9。此外,该药物在所有剂量下都具有良好的耐受性和安全性。

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盐酸依地西汀(Edivoxetine Hydrochloride)是由礼来制药研发的是一种肾上腺素能吸收抑制剂。目前该药物最高研发阶段为临床III期,用于治疗注意力缺陷障碍伴多动。2009年06月01日,由礼来制药在加拿大、波多黎各和美国等国家开展临床III期试验(NCT00922636、NCT00965419),用于治疗注意力缺陷障碍伴多动。2021年08月24日,由苏州西克罗制药有限公司在中国大陆开展临床III期试验(CTR20211990),用于治疗注意力缺陷障碍伴多动。

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结语

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目前治疗ADHD的方法有三种:药物治疗、心理治疗和综合治疗[2]药物治疗已经成为ADHD重要的治疗方法,应当遵循早期、正规、长期、连续、全天候和个体化治疗方法以取得良好的治疗效果;将提高缓解率、改善患者生活质量作为重要的治疗目标[3]

目前批准上市的治疗药物不良反应较大,如成瘾性强、自杀意念风险、严重心血管事件等等;并且盐酸哌甲酯禁止六岁以下儿童使用,这些不利因素极大的限制了临床治疗药物的使用,不利于ADHD患者的治疗。

未来,新机制、低不良反应、有差异化的ADHD治疗药物的研发应当作为重点研发目标,给药物研发企业和机构带来新的契机的同时,也为患者提供亟需的新药。更多ADHD相关信息,请参阅药渡数据。 

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参考文献:

[1] Ditte Demontis, Raymond K. Walter, Joanna Martin, et al. Discovery of the first genome-wide significant risk loci for attention deficit/hyperactivity disorder[J]. Nature Genetics, 2019, 51: 63–75.

[2] 刘桂春,刘双全,赵晓英。新编心理学教程[M]。北京:北京邮电大学出版社,2014:313-316.

[3]兰玉梅,杨春松,周晓梅。注意力缺陷多动障碍治疗药物的研究进展[J]。中南药学,2017,15(9):1269-1271.

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