五种溶瘤病毒的升级武装策略!

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6月11日,第一三共株式会社宣布其溶瘤病毒产品Delytact(teserpaturev/G47∆)在日本被日本厚生劳动省(MHLW)批准用于治疗恶性胶质细胞瘤。

这是全球批准的第四款溶瘤病毒产品,也是首款获批治疗恶性胶质细胞瘤的溶瘤病毒产品。

溶瘤病毒已经被证实可以调节免疫微环境,减少抑制性免疫表型,增强抗肿瘤免疫。本文浅析溶瘤病毒的几种武装策略和联合其他肿瘤免疫疗法方向。
五种溶瘤病毒的升级武装策略!

溶瘤病毒诱导抗肿瘤免疫(图片源于文献8)



五种溶瘤病毒的升级武装策略!
溶瘤病毒的武装策略


1.1 用肿瘤抗原武装溶瘤病毒


溶瘤病毒在肿瘤局部裂解肿瘤,释放TAAs和TANs,这点和肿瘤疫苗类似。但是有时不足以诱导肿瘤特异性T细胞应答。

 

改进方法


将TAAs编码基因整合在溶瘤病毒基因组,让溶瘤病毒表达更大量TAAs(比如HER2,HPV E6,E7,MAGE-A3,等),诱导肿瘤特异性T细胞免疫应答。

 

临床试验


NCT02285816:MG1Maraba/MAGE-A3, With andWithout Adenovirus Vaccine With Transgenic MAGE-A3 Insertion in IncurableMAGE-A3-Expressing Solid Tumours,Canadian Cancer TrialsGroup/Ottawa Hospital Research Institute.


使用MG1 Maraba溶瘤病毒,工程表达黑色素瘤相关抗原A3(melanoma-associatedantigen-A3, MAGE-A3),治疗MAGE-A3表达的实体瘤。目前处于激活未招募状态

 

NCT02879760:Oncolytic MG1-MAGEA3 WithAd-MAGEA3 Vaccine in Combination With Pembrolizumab for Non-Small Cell LungCancer Patients,Turnstone Biologics, Corp.


使用MG1-MAGEA3联用K药治疗非小细胞肺癌。

 

1.2  用免疫刺激细胞因子武装溶瘤病毒


最常用的细胞因子是GM-CSF。溶瘤病毒在局部释放GM-CSF可以促进DC细胞的成熟,迁移,并增强T细胞的免疫应答。


第一个被FDA和EMA批准的溶瘤病毒产品T-VEC(Talimogene Laherparepvec/T-VEC/Imlygic,BioVex Limited/ Amgen)就是表达GM-CSF的溶瘤病毒,三期临床试验(NCT00769704)显示明显改善黑色素瘤患者DRR,ORR和PFS(文献2)。

 

IL-12是一个多功能细胞因子,激活天然免疫和适应性免疫,是抗肿瘤Th1型免疫的主要协调者,也被用于武装溶瘤病毒。


NCT02062827:Genetically Engineered HSV-1 Phase 1 Study forthe Treatment of Recurrent Malignant Glioma (M032-HSV-1),基因工程表达IL-12的溶瘤病毒HSV-1,治疗复发性恶性胶质瘤。

 

其他的细胞因子IL-2, IL-15和IL-18,也在研究中。


1.3 用免疫激活配体武装溶瘤病毒


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图片源于文献11

 

CD40L目前研究最多


CD40是肿瘤坏死因子受体超家族,表达在抗原递呈细胞如DC等,CD40L则表达在活化的CD4+T细胞,B细胞,NK细胞,记忆CD8+T细胞。


目前多个CD40L溶瘤病毒临床在开展,结果表明:控制肿瘤生长,诱导肿瘤细胞凋亡,诱导T细胞应答,上调Th1型细胞应答,及效应T细胞比例。


NCT01455259:Phase I/IIa AdCD40LImmunogene Therapy for Malignant Melanoma and Other Solid Tumors,Uppsala University(参考文献3)

 

OX40是另外一个肿瘤坏死因子受体超家族,其配体是OX40L,通过OX40L/OX40,促进效应和记忆T细胞的存活和稳态,同时控制调节性T细胞的分化和功能。


NCT03714334:DNX-2440 OncolyticAdenovirus for Recurrent Glioblastoma,DNAtrix, Inc.

 

双配体,现在在临床阶段的是Lokon Pharma的LOAd703,同时基因工程入CD40L和4-1BB, 两个临床在开展:


  • NCT02705196:LOAd703 Oncolytic Virus Therapy for PancreaticCancer, LokonPharma AB;


  • NCT03225989:TrialInvestigating an Immunostimulatory Oncolytic Adenovirus for Cancer,Lokon Pharma AB/UppsalaUniversity

 

1.4 用趋化因子武装溶瘤病毒


趋化因子是细胞因子中最大的亚家族,介导免疫细胞迁移和淋巴组织发育。在研的趋化因子包括CCL5(可以增加细胞肿瘤局部的存续时间),CLL19(控制肿瘤生长,增加DC,CD4+T细胞迁移至肿瘤微环境)CCL20,CCL21等。


1.5 用BiTE武装溶瘤病毒

BiTE是双特异性抗体最常用的分子设计方案,通过CD3抗体招募并活化T细胞,从而对靶细胞产生杀伤作用。目前有一些设计在临床前阶段,比如:EnAd-SA-EpCAM包含CD3scFv和EpCAM scFv(文献4)。

 

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图片源于文献4



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溶瘤病毒和其他肿瘤免疫疗法联合


2.1 联合免疫检查点抑制剂

伊匹单抗联用T-VEC

NCT01740297:Ipilimumab With or WithoutTalimogene Laherparepvec in Unresected Melanoma,Amgen,Phase2。


临床结果:

OR:联用 39%,单用伊匹单抗18%;病灶减小率:联用52%,单用伊匹单抗 23%。联用显著提高了OR和减小病灶(文献5)。

 

帕博利珠单抗联用T-VEC

NCT02263508:Pembrolizumab With or Without TalimogeneLaherparepvec or Talimogene Laherparepvec Placebo in Unresected Melanoma(KEYNOTE-034),Amgen/Merck Sharp & Dohme Corp. Phase1b/3。之前的临床研究,联用的ORR高达62%,CR达到33%(文献6)。

 

目前有数十个联用的临床在开展:


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图片源于文献10

 

2.2 溶瘤病毒联用DC疫苗

溶瘤病毒可以改善肿瘤微环境抑制性的环境,并且招募免疫细胞,再加入DC疫苗激活T细胞,则可以极大增强T细胞功能。


一些临床试验在开展:


  • NCT03747744:Intratumoral Injection ofAutologous CD1c (BDCA-1)+ Myeloid Dendritic Cells Plus Talimogene Laherparepvec(T-VEC) (myDCTV),Universitair Ziekenhuis Brussel,Phase1

 

  • NCT03514836:A Phase I/II, SafetyClinical Trial of DCVAC/PCa and ONCOS-102 in Men With MetastaticCastration-resistant Prostate Cancer,Sotio a.s. Phase1/2

 

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三种肿瘤免疫疗法(文献9)


小结



溶瘤病毒相较其他肿瘤免疫疗法,还处于比较初级的开发阶段,但同时也展现出和其他免疫疗法的协同增强作用。相对于略显拥挤的抗体免疫管线,溶瘤病毒未必不是一个好的布局。

BiG专栏作者


五种溶瘤病毒的升级武装策略!

医药局中人 || 混迹体外诊断,生物制药十数年,渴求疾病诊疗突破,终生愿做医药局中人。


五种溶瘤病毒的升级武装策略! 参考文献


  1. Pol JG, Acuna SA, et al.Preclinical evaluation of a MAGE-A3 vaccination utilizing the oncolytic Marabavirus currently in first-in-human trials. Oncoimmunology 2019, 8:e1512329.
  2. Andtbacka RHI, et al, Finalanalyses of OPTiM: a randomized phase III trial of talimogene laherparepvecversus granulocyte-macrophage colony-stimulating factor in unresectable stageIII-IV melanoma. J Immunother Cancer 2019, 7:145.
  3. Loskog A, et al. ImmunostimulatoryAdCD40L gene therapy combined with low-dose cyclophosphamide in metastaticmelanoma patients. Br J Cancer 2016, 114:872-880
  4. Freedman JD, et al.: Oncolyticadenovirus expressing bispecific antibody targets T-cell cytotoxicity in cancerbiopsies. EMBO Mol Med 2017, 9:1067-1087.
  5. Chesney J, et al.: Randomized,open-label phase II study evaluating the efficacy and safety of talimogenelaherparepvec in combination with ipilimumab versus ipilimumab alone in patientswith advanced, unresectable melanoma. J Clin Oncol 2018, 36:1658-1667.
  6. Ribas A,et al. Oncolytic virotherapypromotes intratumoral T cell infiltration and improves anti-PD-1 immunotherapy.Cell 2017, 170:1109- 1119.e1110.
  7. Sun L,et al: Talimogene laherparepveccombined with anti-PD-1 based immunotherapy for unresectable stage III-IVmelanoma: a case series. J Immunother Cancer 2018, 6:36.
  8. Kaufman HL, Kohlhapp FJ, ZlozaA.Oncolytic viruses: a new class of immunotherapy drugs,Nat Rev Drug Discov . 2015 Sep;14(9):642-62.

  9. Luke Russell,Oncolytic Viruses: Priming Time for Cancer Immunotherapy,BioDrugs https://doi.org/10.1007/s40259-019-00367-0
  10. Erkko Ylo¨ sma¨ ki and Vincenzo Cerullo,Design and application of oncolytic viruses for cancer immunotherapy,Current Opinion in Biotechnology 2020, 65:25–36
  11. Yeonjoo Choi et al,T-cell agonists incancer immunotherapy, Journal for ImmunoTherapy of Cancer 2020;8:e000966.doi:10.1136/ jitc-2020-000966




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