Science反驳几十年来的标准观点:到底为什么只有一些细胞会形成癌症?

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几十年以来,原癌基因和抑癌基因的突变一直被认为是癌症发生发展的主要原因。但近几年的研究发现,某些 DNA 突变仅在某些细胞类型中具有致瘤性。为何有些DNA 突变不会引起癌变?为什么有的DNA 突变促使细胞产生了致瘤能力?这引起了科学家强烈的兴趣。


2021年9月3日,一篇题为Developmental chromatin programs determine oncogenic competence in melanoma的文章发表在著名杂志Science上,解开了DNA突变引发癌变具有选择性的原因。该研究指出:

1、致癌突变BRAFV600E 的转化能力取决于原始细胞中存在的内在转录程序。

2、ATAD2 是对 BRAF 和肿瘤起始的反应所必需的,ATAD2 与 SOX10 形成复合物,导致下游致癌程序的表达。

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图片来源:Science


不同黑色素细胞表现出不同致癌能力


癌基因只在特定的细胞环境中转化,这种现象被称为致癌能力。黑色素细胞发育分为三个不同阶段,从未分化的神经嵴细胞(NC)开始,经过成黑色素细胞(MB),最后分化为成熟的黑色素细胞(MC)。基于斑马鱼模型和hPSC 的癌症模型研究者发现,神经嵴(NC)和成黑色素细胞(MB)种群都很容易转化BRAFV600E基因,最终形成肿瘤,表明NC和MB有较强的致癌能力。相比之下,黑素细胞(MC)则对BRAFV600E基因具有抗性,不诱导肿瘤的形成,表明MC致癌能力较弱。


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ATAD2 是调节致癌能力的关键


通过分析与MC相比,在MB中较高的前50个表观遗传相关因子,研究者发现,ATAD2,一种含 ATP 酶和溴结构域的蛋白质,其在20.4%的黑色素瘤患者中发生了改变。并发现与其余患者相比,最高20%表达的患者的存活率明显更差。


ATAD2是否是调节致癌能力的关键呢?在MC中人为高表达ATAD2至与MB细胞内源性表达水平相似的水平,研究者观察到表达ATAD2的MC增殖率与MB相当,这说明ATAD2是调节致癌能力的关键。


ATAD2调节致癌能力如何实现呢?通过对来自TCGA队列的中ATAD2HI与 ATAD2LO患者中差异表达基因的分析,研究者发现ATAD2HI患者具有更高的 MYC特征,并且SOX基序的富集。co-IP实验证实ATAD2在MC中与MYC形成复合物,并且ATAD2与SOX10也结合在同一蛋白质复合物中。这表明,ATAD2是通过与MYC以及NC谱系因子SOX10相互作用实现致癌基因程序调控的。


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ATAD2是体内黑色素瘤发生所必需的


鉴于体外实验和已知的黑色素瘤生长依赖于SOX10,研究者提出疑问,ATAD2的缺失是否会阻止黑色素瘤的发生。研究者用针对ATAD2的sgRNA电穿孔导入动物中,第14天对GFP区域的定量显示,与对照相比,ATAD2敲除的总体肿瘤大小显着减小。这一数据表明,在NC/MB细胞中发现的高水平 ATAD2表达支持BRAF通过其增强起源细胞中谱系特异性程序的能力来引发肿瘤的能力。


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小编评述


近几十年以来,依赖于DNA突变的化学药物以及依赖于免疫微环境开发的抗体药物,一直是癌症治疗的重点,但是依然存在治疗效果不佳和产生耐药性的问题。在本研究中,作者将DNA突变引发的肿瘤增殖,引向更深的层次。立体化的肿瘤发病机制,提示除了靶向DNA突变之外,开发一种药物来消除细胞的“致癌能力”是另一种治疗癌症的方法。


参考资料:
  • Developmental chromatin programs determine oncogenic competence in melanoma


【备注】原文题目:Science反驳几十年来的标准观点:到底为什么只有一些细胞会形成癌症?

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