Science反驳几十年来的标准观点：到底为什么只有一些细胞会形成癌症？

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几十年以来，原癌基因和抑癌基因的突变一直被认为是癌症发生发展的主要原因。但近几年的研究发现，某些 DNA 突变仅在某些细胞类型中具有致瘤性。为何有些DNA 突变不会引起癌变？为什么有的DNA 突变促使细胞产生了致瘤能力？这引起了科学家强烈的兴趣。

2021年9月3日，一篇题为Developmental chromatin programs determine oncogenic competence in melanoma的文章发表在著名杂志Science上，解开了DNA突变引发癌变具有选择性的原因。该研究指出：

1、致癌突变BRAF^V600E 的转化能力取决于原始细胞中存在的内在转录程序。

图片来源：Science

不同黑色素细胞表现出不同致癌能力

癌基因只在特定的细胞环境中转化，这种现象被称为致癌能力。黑色素细胞发育分为三个不同阶段，从未分化的神经嵴细胞（NC）开始，经过成黑色素细胞（MB），最后分化为成熟的黑色素细胞（MC）。基于斑马鱼模型和hPSC 的癌症模型研究者发现，神经嵴（NC）和成黑色素细胞（MB）种群都很容易转化BRAF^V600E基因，最终形成肿瘤，表明NC和MB有较强的致癌能力。相比之下，黑素细胞（MC）则对BRAF^V600E基因具有抗性，不诱导肿瘤的形成，表明MC致癌能力较弱。

图片来源：Science

ATAD2 是调节致癌能力的关键

通过分析与MC相比，在MB中较高的前50个表观遗传相关因子，研究者发现，ATAD2，一种含 ATP 酶和溴结构域的蛋白质，其在20.4%的黑色素瘤患者中发生了改变。并发现与其余患者相比，最高20%表达的患者的存活率明显更差。

ATAD2是否是调节致癌能力的关键呢？在MC中人为高表达ATAD2至与MB细胞内源性表达水平相似的水平，研究者观察到表达ATAD2的MC增殖率与MB相当，这说明ATAD2是调节致癌能力的关键。

ATAD2调节致癌能力如何实现呢？通过对来自TCGA队列的中ATAD2^HI与 ATAD2^LO患者中差异表达基因的分析，研究者发现ATAD2^HI患者具有更高的 MYC特征，并且SOX基序的富集。co-IP实验证实ATAD2在MC中与MYC形成复合物，并且ATAD2与SOX10也结合在同一蛋白质复合物中。这表明，ATAD2是通过与MYC以及NC谱系因子SOX10相互作用实现致癌基因程序调控的。

图片来源：Science

ATAD2是体内黑色素瘤发生所必需的

鉴于体外实验和已知的黑色素瘤生长依赖于SOX10，研究者提出疑问，ATAD2的缺失是否会阻止黑色素瘤的发生。研究者用针对ATAD2的sgRNA电穿孔导入动物中，第14天对GFP区域的定量显示，与对照相比，ATAD2敲除的总体肿瘤大小显着减小。这一数据表明，在NC/MB细胞中发现的高水平 ATAD2表达支持BRAF通过其增强起源细胞中谱系特异性程序的能力来引发肿瘤的能力。

图片来源：Science

小编评述

近几十年以来，依赖于DNA突变的化学药物以及依赖于免疫微环境开发的抗体药物，一直是癌症治疗的重点，但是依然存在治疗效果不佳和产生耐药性的问题。在本研究中，作者将DNA突变引发的肿瘤增殖，引向更深的层次。立体化的肿瘤发病机制，提示除了靶向DNA突变之外，开发一种药物来消除细胞的“致癌能力”是另一种治疗癌症的方法。

• Developmental chromatin programs determine oncogenic competence in melanoma

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