基石药业IDH抑制剂拟纳入优先审评,国内外多家企业布局

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关键词:艾伏尼布;优先审评;IDH抑制剂

基石药业IDH抑制剂拟纳入优先审评,国内外多家企业布局



7月26日,CDE官网显示,基石药业艾伏尼布片的上市申请拟纳入优先审评,拟定适应症为:携带易感IDH1突变的成人复发性或难治性急性髓系白血病患者。艾伏尼布(ivosidenib,Tibsovo)是基石药业2018年从Agios制药公司引进的一款针对IDH1基因突变癌症的强效口服靶向抑制剂。


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ivosidenib是Agios制药公司研发的一款同类首创IDH1抑制剂。IDH1是一种代谢酶,其基因突变存在于包括急性髓系白血病、胆管癌和神经胶质瘤在内的多种肿瘤。2018年7月,ivosidenib被FDA批准用于治疗经FDA批准的伴随诊断检测确诊的携带易感IDH1突变的突变复发/难治急性髓系白血病(R/R AML)成人患者。2021年5月,该药治疗携带IDH1突变的经治胆管癌的sNDA获FDA受理,且被纳入优先审评。


此外,ivosidenib联用阿扎胞苷治疗方案于2019年4月被FDA授予治疗新诊断的携带IDH1基因突变的、年龄至少75岁且因为其它合并症无法使用强诱导化疗的AML成人患者的突破性疗法认定。2019年12月,该药又被FDA授予治疗携带经FDA获批检测法检出的IDH1突变的复发或难治性骨髓增生异常综合征(R/R MDS)的突破性疗法认定。


在国内,ivosidenib治疗携带IDH1基因突变的复发或难治性AML患者的注册性 I 期桥接试验申请获NMPA批准。2020年10月,该药又被纳入CDE发布的《第三批临床急需境外新药名单》。如今艾伏尼布上市申请拟纳入优先审评,这将进一步加速其在国内的上市进程。


国内外多家企业布局IDH抑制剂市场

IDH,即异柠檬酸脱氢酶,是参与细胞能量代谢三羧酸循环中的限速酶,催化异柠檬酸氧化脱羧生成α-酮戊二酸(α-Ketoglutarate,α-KG)及CO2。按照催化特性,IDH家族可分为两大类,即NAD+依赖型的IDH3(包括α、β和γ三个亚型)和NADP+依赖型的IDH1和IDH2。


研究发现:IDH1和IDH2基因突变会导致细胞内致癌代谢物2-羟基戊二酸(2-HG)的积聚,在AML、神经胶质瘤、软骨肉瘤、前列腺癌、黑色素瘤和胆管癌等多种肿瘤中均有发生,而IDH3突变并不常见。而且,IDH还被编入《WHO中枢神经系统肿瘤分类指南》必检项目中,成为指导脑胶质瘤分型和预后的关键基因。


IDH是目前肿瘤治疗领域的热门研究方向,目前全球已有两款药物获批上市,即Idhifa(enasidenib)和Tibsovo(ivosidenib)。Enasidenib是新基与Agios 制药公司共同研发的一款IDH2抑制剂,于2017年8月被FDA批准用于治疗携带IDH2基因突变的成人复发或难治性AML,不过其治疗IDH2突变阳性、复发或难治性AML的III期研究IDHENTIFY没有达到总生存期的主要终点。Ivosidenib是Agios 制药公司研发的一款IDH1抑制剂,2018年7月被FDA批准用于治疗携带易感IDH1突变的突变复发/难治性AML成人患者。


此外,目前还有多款在研IDH抑制剂,如Vorasidenib(新基与Agios制药公司)、IDH305(诺华)、BAY1436032(拜耳)、DS-1001(第一三共)。其中Vorasidenib是新基与Agios制药公司共同研发的一款广谱的IDH1/IDH2抑制剂,能同时抑制IDH1m和IDH2m,其单药治疗IDH突变晚期实体瘤(包括低级别胶质瘤,LGG)的1期剂量递增临床研究(NCT02481154)结果显示:vorasidenib在每日一次剂量<100mg时表现出良好的安全性,并且在复发或进展性IDH1/2突变的低级别胶质瘤患者中表现出初步的临床活性。BAY1436032是拜耳研发的一款IDH1抑制剂,Ⅰ期临床试验结果显示:BAY1436032在IDH1突变的实体瘤患者中具有良好的安全性及耐受性,并在一小部分低级别胶质瘤(LGG)患者中显示出肿瘤抑制和持续的客观缓解。


近年来,我国药企如和黄医药、海和生物、海辰药业等企业积极布局IDH抑制剂市场,不过大多处于I期临床。


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  • HH2301是海和生物与上海药物所共同研发的一种新型、高效、特异性的mIDH1抑制剂。临床前研究显示:该药具有优异的体内外抗肿瘤活性,在所有测试种属中均有良好的药代动力学性质和安全性。2020年5月,该药在美国获批临床,拟用于治疗 IDH1 突变的实体瘤包括晚期胆管癌、软骨肉瘤和胶质瘤。2021年3月,该药在国内获批临床。

  • HMPL-306是黄医药自主研发的一款IDH1/2双重抑制剂,拟开发适应症为伴有易感IDH1/2突变的血液肿瘤和实体肿瘤。据了解,HMPL-306有望解决潜在IDH突变体转化,将IDH1转化为IDH2,或反之。目前,该药正在进行一项评估其治疗带有IDH1或IDH2突变的复发或难治性恶性血液肿瘤患者的1期研究。

  • SH1573是圣和药业独立研发、具有自主产权的IDH2抑制剂,主要适应症为IDH2突变的AML。

  • TQB3455是正大天晴和赛林泰医药联合申报的1类新药,拟开发用于针对IDH2基因突变的实体肿瘤和AML。不过目前正大天晴已宣告终止该药的开发。

  • KY10001是昆药集团自主研发的一款针对IDH1基因突变实体瘤的选择性抑制剂,2020年11月在国内获批临床。


除了自主研发,我国药企也从外企引进IDH抑制剂。2019年8月,海辰药业从意大利Nerviano Medical Sciences S.r.l.公司后者的在研IDH(异柠檬酸脱氢酶)抑制剂候选化合物(项目代号 I111b)。2020年9月,葆元医药从第一三共引进IDH1抑制剂DS-1001(新代码为AB-218)。


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