抗肿瘤药物临床研究设计:“头对头”没问题,和谁“头对头”是问题

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抗肿瘤药物临床研究设计:“头对头”没问题,和谁“头对头”是问题

 作者:

泰格医药政策法规事务副总裁 常建青
泰格医药科学事务副总裁 时岚



抗肿瘤药物临床研究设计:“头对头”没问题,和谁“头对头”是问题



2021年7月2日国家药品监督管理局药品审评中心发布了《以临床价值为导向的抗肿瘤药物临床研发指导原则(征求意见稿)》,邀请社会各界对征求意见稿提出宝贵意见和建议,并及时反馈给,以便后续完善。征求意见时限为自发布之日起1个月。


该征求意见稿在开篇背景一节中首先写到“药物上市的根本目的是解决患者的需求。药物研发应以患者需求为核心,以临床价值为导向已经成为普遍共识。”总结时又谈到“以患者为核心的研发理念应贯穿药物研发的始终。”目的很明确,从患者需求出发,对抗肿瘤药物的临床研发提出建议,以期指导申请人在研发过程中,落实以临床价值为导向,以患者为核心的研发理念。

 

药物研发应以患者需求为核心,以临床价值为导向,这也是泰格医药作为合同研究组织(CRO)在服务于客户时一直以来所秉持的理念。随着国内生物医药研发的崛起,对CRO的要求越来越高,CRO越来越被视为不仅仅提供技术支持,而且还提供战略科学支持的合作伙伴。泰格近年来的工作重心之一就是加强战略科学支持服务以提升临床研发过程中所涉及到的专业知识和技术水平。



让我们一起重读指导原则中这段表述,
  • 应尽量为受试者提供临床实践中最佳治疗方式/药物,而不应为提高临床试验成功率和试验效率,选择安全有效性不确定,或已被更优的药物所替代的治疗手段。
  • 新药研发应以为患者提供更优的治疗选择为最高目标,当选择非最优的治疗作为对照时,即使临床试验达到预设研究目标,也无法说明试验药物可满足临床中患者的实际需要,或无法证明该药物对患者的价值。
  • 在选择对照药时,既要关注临床试验中受试者治疗权益的保障,还要关注药物上市后,广大患者群体治疗权益的保障。
  • 当选择阳性药作为对照时,应关注阳性对照药是否反映和代表了目标适应症患者最佳用药情况。

已经看到的媒体报道格外强调“最优”。理解多是抗肿瘤新药临床试验设计,要和现有“最优”的药物做“头对头”对比,否则没有机会申请获批上市。比如,A药厂的PD-1已经在某个适应症获批,后面跟进的PD-1只有“头对头”打败目前已经获批的“最优”品种才有机会。“最优”,是应该这样理解吗?

两位笔者的看法不同,让我们先一起思考这几个问题
  • 现有的新药还没有经过上市后一定时间内广泛的患者群体使用,从而进行真实世界的临床实践检验,怎么确定就是最优吗?

  • 已有临床医生形成广泛共识乃至已纳入临床诊疗规范的成熟的靶向药物可以供阳性对照药选择,却选择疗效欠佳的化疗药用于对照组,这样对随机进入对照组的受试者符合伦理吗?

  • 现有的新药如果只是极其个别的选择,价格依然昂贵,作为初创企业临床研究用阳性对照,能算可行吗?


正如在“抗肿瘤药物审评审批并没有发生突变”中写到,“应选择合理可行的对照组”。指导原则里也用了大量的篇幅阐述了临床试验设计的关键要点。对于早期研究即探索研究阶段,需要更加关注安全性问题,采取更加灵活的适应性设计,如无缝设计,篮式设计、伞式设计等等。

对于关键性研究,对照药的选择至关重要。选择合适的对照药物可以直接影响试验的结果乃至成败。根据情况,可选择阳性对照药、安慰剂或最佳支持治疗(Best Support Care,BSC)作为对照。那么在什么情况下选择什么作为对照?相信是每一个临床研发人员最为关注的问题。



阳性药物对照



随机、盲法、平行对照试验能够最大程度避免试验设计及实施中可能出现的各种偏倚、平衡混杂因素、提高统计学检验的有效性,因此是证明药物疗效的“金标准”。因此,当拟定的目标人群存在标准治疗方法时,确证临床研究应采用随机对照试验(randomized controlled trial,RCT)设计,并将已有的标准治疗方法作为阳性对照,通常采用非劣效性设计。

结合该征求意见稿也可以看到,考虑患者的临床需求,对阳性对照药物的要求不仅是有效,而且是目前临床上最优的治疗手段。当然,前提是对照药物需要来自境内已批准上市的用于治疗该适应症的药品,而且通常是已经纳入临床诊疗指南或专家共识,不包括临床获益未得到充分证实的附条件批准药品。

但是近年来各种抗肿瘤靶向药物研发可谓百花齐放,争芳斗艳,国内制药企业已经进入了fast follow阶段,那么随之而来的问题就是,如果已有同靶点药物上市,是否意味着追赶在后面的同靶点药物开发必须选择已经获批的药品作为阳性药物对照?这是所有制药企业最为关注的问题,因为这是关乎他们“me-too”产品的前途、命运最为关键的因素。

纵观近年来FDA和NMPA新药获批情况,不难看出,走在赛道前端的新药还能以指南或专家共识里的标准治疗作为对照,但是被甩在赛道后端的药物就要用目前已获批的成熟的同靶点药物作为阳性对照了。

换言之,如果已有同靶点药物上市,走在赛道前端的新药更有机会纳入临床诊疗指南或专家共识的标准治疗方案,成为被甩在赛道后端的药物的阳性对照。



安慰剂或最佳支持治疗对照



一般情况下,安慰剂对照只能用于没有可靠疗法的情况下,比如受试者人群为末线肿瘤患者。在缺乏有效治疗方案的情况下,采用最佳支持治疗或安慰剂作为对照是可接受的,此时必须采用优效性设计。

在肿瘤研究中,如果没有被批准的治疗药物,在安慰剂/无治疗组以及试验组的受试者都会接受必要的姑息治疗,例如镇痛药和最佳支持治疗。许多安慰剂对照试验采用附加(add-on)试验,所有的受试者会接受一个标准的特定治疗或由研究医生/机构选择的治疗。

在安慰剂对照研究中,不平衡的随机(例如受试药物与安慰剂的比例为2:1),能够能使研究对受试者和/或研究者更具吸引力的同时保障更多受试者可能的获益。



单臂试验



近年来单臂试验被越来越多地用于抗肿瘤新药的注册临床研究。切实鼓励创新,保障抗肿瘤创新药以充分科学依据开展关键单臂试验,帮助申请人提高研发效率并更高效地沟通药品审评中心2020年12月2日发布《单臂试验支持上市的抗肿瘤药进入关键试验前临床方面沟通交流技术指导原则》,对于单臂试验的适用条件、试验设计要求、优势劣势等做了详细的阐述。

单臂临床试验是指在临床试验设计时,不设立平行对照组,而仅采用外部对照(包括历史对照),将接受试药物的一组患者与该研究以外的一组患者的结果进行比较。单臂试验适用于在严重危及生命且尚无有效治疗手段的难治疾病背景下,具有突破性疗效的单药治疗。此类设计通常用于抗肿瘤药物研发的早期阶段,如I b/II a期。近年来,西达本胺、奥西替尼、普拉替尼、信迪利单抗等抗肿瘤药物均是以SAT设计获批上市。

单臂设计的优势是显而易见的,与RCT相比,SAT无对照组,由于更少的样本量和更短的随访时间来加速研发进程。单臂试验设计尤为关键,申办方和研究者应与监管部门充分讨论研究设计:是否为难治的疾病背景、有无可靠的历史数据、目标ORR为多少、是否兼顾缓解时间、能否保障足够的安全数据、是否应用独立评审委员会、是否需要两个单臂试验相互验证等问题,应该逐一解决以提高试验结论的稳健性。单臂是一种策略,上市不是终点,获得有条件批准后申办方须进一步开展确证性RCT,以转为常规批准。



小结



临床试验方案是临床试验的灵魂,是整个临床研究伦理与科学的根基,是药品审评中心,伦理委员会、研发企业、研究者和CRO等相关各方最为关注的重心。抗肿瘤药物临床研究设计,需要遵循基本的伦理合理性、科学性,也需要具备可行性。只有符合这些基本原则才是好的临床研究设计,才能验证新药是否能给患者带来切实需要的真实的临床价值。

“头对头”,没问题,与什么样的药“头对头”,是问题。

审评审批已经走在正确的大路上。基于审评审批改革近六年的探索和实践积累形成的技术指导原则,目的明确,逻辑清晰,考虑周全。待正式发布后一定会为促进抗肿瘤药科学有序的开发,提供不可或缺的参考价值。抗肿瘤药物研发,未来可期。



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