药时代BD项目 | 伊维菌素,老药新用的新典范

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新药研发领域有一句名言“The best way to discover a new drug is to start with an old one”,指的是新药发现的最佳之路起始于老药,即“老药新用”。这是1988年诺贝尔生理学或医学奖获得者苏格兰药理学家詹姆·莱克(James Black)提出的。

众所周知,新药研发周期长,投入大,风险高,以化学小分子药物为例,从体外细胞模型上获得具有活性的苗头化合物,到最终走向临床应用,需要挺过多层面的活性与药效评价、靶向性与作用机制探索、毒性与安全性评价、代谢性能评价等等的考验,而已经上市的老药至少可以迅速满足药物安全性评价和代谢方面的基本条件,有望加速新药发现的进程。因此,针对特定药物靶标,从已知老药中筛选候选新药不失为一个快捷方式

伊维菌素,一个已经全球上市近40年的治疗寄生虫病的“神药”,已经被确认在两个新的适应症领域被深入研究,其中一项新适应症已经获得FDA临床1B期的试验许可,而另一适应症正在不同国家的临床机构进行试验。



01

何为伊维菌素?



伊维菌素是一种十六元大环内脂衍生物,被作为强力的驱虫药和杀虫剂,由阿维链霉菌发酵产生的阿维菌素半合成而来。而阿维菌素是一种天然化合物,其发现者威廉·C·坎贝尔和大村智,正是凭借其衍生物伊维菌素在对抗河盲症与丝虫病方面的卓越成就,获得2015年诺贝尔生理医学奖

默沙东研发的药物伊维菌素®被证实可有效治疗河盲症。受到感染的患者仅需每年定期服用伊维菌素®即可缓解症状、减轻痛苦、防止病情恶化而导致的失明。默沙东于1987年宣布河盲症治疗药物伊维菌素®的无偿捐赠项目,承诺在全球范围支持该项目,直到河盲症被彻底消灭。至今,默沙东已向30多个国家与地区捐赠超过25亿剂药物,帮助约2.5亿河盲症患者。时至今日,每年有超过8000万人因此获益




02

新适应症之一:非酒精性脂肪性肝炎(NASH)



厦门大学生命科学学院李勇教授团队的研究发现,伊维菌素能与哺乳动物的核受体FXR特异性结合,从而起到降血糖、降血脂、降血胆固醇、减少肝脏脂肪积累、减轻体重等代谢方面的功能。


据报道,2020年广州海普丁生物技术有限公司已经向美国FDA的申报伊维菌素治疗NASH新适应症的临床1B期试验,并获得许可。就目前所了解的资料,可以看到伊维菌素在治疗NASH方面拥有不少独特优势:

(1)在动物试验中,伊维菌素对降低肝脏脂质积累有治疗作用,NAS评分明显降低。

(2)同时,实验数据也显示,伊维菌素能显著降低动物的空腹血糖,对于伴有肥胖与糖尿病代谢疾病的NASH患者这个细分高发病率人群会有更好的效果。
(3)根据动物试验,伊维菌素可以能够明显地抑制炎症因子的表达。
(4)根据FDA资料以及以往的治疗报道,以及现今治疗新冠的试验,其安全性已经被部分证实(部分治疗的剂量已经超过预计临床试验给药剂量)。



03

新适应症之二:新冠病毒(SARS-CoV-2)



2020年4月3日,《Antiviral Research》杂志在线发表了澳大利亚科学家的文章,题目是“The FDA-approved Drug Ivermectin inhibits the replication of SARS-CoV-2 in vitro”。该文章报道了重要的发现。澳大利亚科学家的细胞培养实验表明,伊维菌素在体外可有效抑制新冠病毒(SARS-CoV-2),一次给药能够在48小时内将病毒RNA减少约5000倍,因此具有老药新用抗击新冠病毒的潜力。


2021年2月8日上午,在美国参议院国土安全和政府事务委员会上举行的“COVID-19解决方案的重要步骤:门诊早期治疗”的听证会上,一线COVID-19重症监护联盟(FLCCC)主席Pierre Kory博士作为证人出庭并呼吁政府加速分析伊维菌素在治疗和防护COVID-19疗效的数据。Kory博士认为大量数据显示伊维菌素能够预防COVID-19,防止那些有早期症状的人病情恶化,包括疾病进展到严重的免疫炎性反应阶段,甚至帮助危重病人康复。

根据FLCCC所提供的数据,其中一项试验结果表明:
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根据最新的《美国治疗学杂志》2021年5月第28卷第3期299-318页,“Review of the Emerging Evidence Demonstrating the Efficacy of Ivermectin in the Prophylaxis and Treatment of COVID-19”报道:


“基于COVID-19中18项对伊维菌素随机对照治疗试验的元分析发现,死亡率、临床恢复时间和病毒清除时间显著,具有统计学意义。此外,定期使用伊维菌素,许多受控预防试验的结果报告显著降低了感染COVID-19的风险。”



例如,巴西的伊塔亚伊、马卡帕和纳塔尔等城市向该市人口分发了大量伊维菌素剂量,在纳塔尔,分发了100万剂。伊塔杰的分发运动开始于7月中旬,在纳塔尔,他们从6月30日开始,在阿马帕省省会马卡帕和附近的其他人,他们在4月份遭受特别严重的打击后,于5月下旬将伊维菌素纳入治疗方案。数据来自巴西政府官方网站和国家新闻财团,显示与没有此类活动的邻近城市相比,分发开始后不久这3个城市的病例数大幅下降。

截至2021年3月21日,已有55项评估伊维菌素治疗或预防COVID-19功效的研究已在Clinicaltrials.gov中进行了注册,另有74项研究已在WHO的国际临床试验注册平台(https://apps.who)中进行了注册。  


伊维菌素作为具有传奇故事的一代老药在全球的应用相当普遍,如果人体临床研究证明它能够抑制新冠病毒,其意义非常重大!将成为真正意义上的“人民的希望”。



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