首款防早期乳腺癌复发的药物出现啦！

乳腺癌常被称为“粉红杀手”，也是中国女性最常见的恶性肿瘤之一，其发病率位列女性恶性肿瘤之首，呈年轻化且逐年上升趋势，严重威胁着女性的生命和健康。国际癌症研究机构发布的最新数据显示，乳腺癌患病人数已超过肺癌，2020年约有230万新发病例，死亡人数达到68.5万人。面对如此严峻的患病形势，如何让乳腺癌患者选择合适的治疗方式，从而更早获益，已成为医学界学者们需面对的新挑战。

在所有的乳腺癌患者中，携带遗传性的BRCA胚细胞基因突变的比例大约占5%。其中，55-65%携带BRCA1基因突变和45%携带BRCA2基因突变的女性在70岁之前会患上乳腺癌。90%的乳腺癌患者在确诊时仍然处于疾病早期，因此，如何在早期手术治疗后防止疾病复发非常重要。

奥拉帕利（olaparib，英文商品名Lynparza）就是这样一种能降低遗传性早期乳腺癌复发风险的药物。在2021年ASCO大会上，备受瞩目的关于奥拉帕利的OlympiA研究结果公布，主要终点及次要终点均取得了振奋人心的亮眼数据，为乳腺癌辅助治疗增添了新的治疗选择。

奥拉帕利显著降低乳腺癌复发和死亡风险

OlympiA 是一项全球多中心、随机双盲、安慰剂对照的III期临床试验，旨在评估具有高危复发因素的胚细胞BRCA基因突变（gBRCA）、HER2阴性的早期乳腺癌患者，在标准治疗之后应用奥拉帕利单药（若为HR阳性患者则接受奥拉帕利联合内分泌治疗）对比安慰剂单药，进行辅助治疗的有效性和安全性。入组患者均接受过局部治疗和新辅助/辅助化疗。患者按1：1比例随机分配到两组，分别接受口服奥拉帕利或安慰剂一年治疗。主要研究终点为无浸润性疾病生存期（iDFS）。

2014年6月至2019年5月，共1836例gBRCA突变阳性、HER2阴性的早期乳腺癌患者按1:1随机入组。中位随访2.5年后，独立数据监测委员会中期分析显示，接受奥拉帕利治疗的患者，三年无病生存率为 85.9%，而接受安慰剂治疗的患者为 77.1%。奥拉帕利组相比安慰剂组，无病生存期显著改善，绝对获益达到8.8%，具有统计学显著差异。奥拉帕利能降低乳腺癌复发或死亡风险达到42%。

图1. 奥拉帕利显著改善无浸润性疾病生存期

次要研究终点方面，奥拉帕利组患者的三年无远处转移生存(DDFS)率为 87.5% ，安慰剂组为80.4%，奥拉帕利组发生远端肿瘤复发的患者比例更低，绝对获益达7.1%。奥拉帕利可让乳腺癌远端复发或死亡风险下降43%，同样差异显著。

图2. 奥拉帕利显著改善三年无远处转移生存

奥拉帕利组的患者发生死亡事件为59例，安慰剂组的患者发生死亡事件86例, 两组三年总生存期比例为92.0% vs 88.3%，绝对差异3.7%，降低死亡风险32%。尽管没有达到预设的统计学显著差异水平，但总生存期获益的趋势明显，随着随访时间的延长可能会更加显著。

图3. 总奥拉帕利有望提高总生存期

奥拉帕利安全性良好

早期乳腺癌以治愈为目标，辅助治疗需维持患者的生活质量，因此药物安全性非常重要。OlympiA研究中，奥拉帕利组显示出良好的安全性和耐受性，不良反应与此前研究数据相似。奥拉帕利组发生≥3级且发生率＞1%的不良反应主要包括贫血(8.7%)、中性粒细胞减少(4.8%)、白细胞减少(3.0%)、疲劳(1.8%)和淋巴细胞减少 (1.2%)。辅助用药1年，奥拉帕利相比安慰剂组，未增加严重不良反应。

综上，OlympiA研究的中期分析结果达到了终点指标，赢得乳腺癌辅助治疗关键战，将为乳腺癌早期治疗模式带来全新的改变。

早期乳腺癌精准治疗格局有望被改写

奥拉帕利靶向DNA损伤修复反应通路，利用“合成致死”原理，在杀伤癌细胞的同时，降低对健康细胞的影响。FDA已经批准奥拉帕利治疗携带BRCA突变的晚期卵巢癌、乳腺癌、胰腺癌等多种适应症。在中国，该药也已获批用于治疗卵巢癌。

对于早期乳腺癌患者，目前仍没有针对基因突变的精准治疗药物可以应用，OlympiA的研究结果显示，奥拉帕利辅助治疗可显著改善携带胚细胞BRCA突变的乳腺癌患者的预后，为早期乳腺癌提供精准治疗方案。

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参考文献：

1. SUNG H, FERLAY J, SIEGEL R L, et al. Global cancer statistics 2020: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries[J]. CA Cancer J Clin, 2021. Epub ahead of print.

2. A.N.J. Tutt, et al., Adjuvant Olaparib for Patients with BRCA1- or BRCA2-Mutated Breast Cancer, The new England Journal of Medicine, June 3,2021.