2021年5月28日，中国NMPA承办诺华BCR-ABL变构抑制剂ABL001片临床申请，意味着全球首个ABL变构抑制剂中国市场的研发工作进入新阶段，中国的CML患者有望及时使用到最新一代产品用于治疗。
BCR/ABL是9号染色体的ABL基因与22号染色体的BCR基因融合形成的一种融合蛋白，被称为“费城染色体”，是个体化肿瘤治疗靶点的经典范例。BCR/ABL融合蛋白能够组成性激活，驱动CML细胞的恶性增殖，被证明为CML的主要发病机制。2001年，FDA批准ABL抑制剂伊马替尼上市，成为第一个小分子靶向药物，开启肿瘤靶向治疗的新时代。但ABL突变尤其是T315I位点突变耐药一直是尚未解决的重大临床问题。
2006年，诺华和斯克里普斯研究所发现了ABL变构抑制剂GNF-1，并首次报告了一种新的非靶向ATP口袋的机制（肉豆蔻口袋）。该系列分子最初是通过使用细胞毒性筛选得到的，先导分子对BCR/ABL表达细胞的IC50为400 nM，而阴性对照细胞为40μM。
选择性变构ABL抑制剂
构效研究进一步提高了活性，最终得到了特异抑制BCR/ABL阳性细胞系如K562和SUP-B15增殖的分子asciminib（ABL-001），IC50达到0.25 nM。通过亲和探针研究表明，化合物与伊马替尼结合到不同的口袋中，实际的结合位点通过与ABL截短的N-肉豆蔻酰化肽的竞争实验得到证实。后来利用核磁共振、诱变和X射线结晶学的研究进一步支持了肉豆蔻酸口袋的分子结合模式。
伊马替尼（灰色）和变构构抑制剂ABL0001（绿色）在ABL中的结合模式及位置，PDB：5MO4。
由于Asciminib独特的作用机制区别于传统TKI，因此Asciminib对TKI耐药的肿瘤也有强效抑制活性，包括T315I、Y253H、E255K等突变体。尽管Asciminib在临床前的研究中就发现存在耐药性，但其与ATP竞争性TKI的耐药突变是正交的，两种抑制剂联用，耐药出现概率显著降低。
2020年8月26日，诺华宣布，在是一项多中心、开放标签、随机3期临床ASCEMBL研究中，asciminib（ABL001）与辉瑞bosutinib（博舒替尼，BOSULIF®）相比，在24周治疗慢性期费城染色体阳性慢性粒细胞白血病（Ph+CML-CP）患者的主要分子反应（MMR）率方面具有统计学显著优势，该3期临床研究ASCEMBL初步分析达到了主要终点。
据报道，TGRX-678是深圳市塔吉瑞生物医药有限公司研发的首个国产BCR-ABL1变构抑制剂，也是全球第二款BCR-ABL1变构抑制剂，目前已获得中国临床许可（受理号：CXHL2000158/CXHL2000159）。
慢性骨髓性白血病（chronic myelogenous (or myeloid) leukemia (CML)）是一种造血干细胞克隆增生性疾病。慢性粒细胞白血病在所有年龄阶段都有发生，但在20～50岁人群中发病率较高。其年发病率为0.1~0.2%，男性发病率略高于女性，占成年白血病患者的15~20%。我国每年新增病例高达30000例。
慢性髓性白血病（CML）是单基因驱动的疾病，95%以上的患者均发生BCR-ALB基因融合。BCR-ABL融合是CML发病的主要分子机制，也是其有效治疗靶标。一代ABL抑制剂格列卫的上市给CML的临床治疗带来革命性进步，大幅提高了CML患者的存活时间，但很快出现的靶蛋白突变耐药限制了进一步的临床治疗效果。
二代ABL抑制剂能够克服大部分的突变耐药，但对T315I等突变无效；而T315I突变是最为常见的耐药类型之一，发生率约20%。已上市的二代ABL抑制剂包括2007年诺华开发尼洛替尼以及2012年百时美施贵宝开发的达沙替尼等。
2012年，三代ABL抑制剂普纳替尼上市，是目前仅有的可以治疗T315I突变耐药的药物，但该药尚未获批进入中国，同时该药存在严重不良反应及副作用，被美国FDA打上黑框警告，其临床使用受到严重限制。这意味着，对于现有ABL抑制剂耐受的CML患者而言，更安全、有效的治疗药物仍是尚未被满足的、急需的临床需求。
2020年6月，中国自主研发的三代ABL抑制剂HQP1351已经提交中国上市申请(NDA)。
已上市的三代ABL抑制剂
临床前及临床研发中的ABL抑制剂
文献：doi: 10.1111/cbdd.13801.
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