NASH专栏|漫谈NASH – 药物治疗

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系列前篇:

 

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今天咱们开始聊NASH的药物治疗。

我们先用这篇文章说几个big picture一点的话题,之后再具体展开说每个主流靶点的核心在研产品。

 

这篇文章的几个话题:

  • 脂肪堆积-炎症-纤维化

  • 成熟靶点-新兴靶点

  • 口服vs注射

  • 单独用药vs联合用药

  • 治疗疾病vs治疗患者

 

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脂肪堆积-炎症-纤维化

  • NASH的这三个状态是同时出现的,其中脂肪堆积的底层病因,炎症是疾病主要特征,纤维化是和疾病预后最相关的表现。
  • 不严重的患者脂肪堆积多一些,严重的晚期的患者纤维化多一些,有的甚至都没有什么明显的脂肪堆积。NASH这个疾病最需要药物干预的时候是介于不严重患者(脂肪肝)和非常严重患者(代偿性肝硬化)之间的阶段。
  • 不同的药物,不同的机理,想针对的病理学目标也不一样。最理想的NASH药物应该是直接解决炎症,尽管这个对炎症的缓解很难用非侵入性的方法定量(影像学和血清指标都不准)。现在有些在研的抗炎症药物目前的结果还不是非常明朗(比如Pan-PPAR,SSAO)
  • 退而求其次的目标是缓解甚至逆转纤维化,这也是临床医生最想要的治疗效果。但是NASH药物研发历史上直接针对纤维化逆转的药物基本全部失败了(比如LOXL2, ASK1, Caspase, CCR2/5)。这个类似于“溶栓”的目标很难用药物来安全有效的达成。
  • 再退而求其次的目标就是降低肝脏脂肪堆积,虽然离临床的具体收益很远,但是是对疾病的对因治疗。现在的大部分主流机理都在这里(比如THR-beta, FGF21, GLP-1, 部分FXR)。但是到底降低肝脏脂肪堆积能否有临床收益,目前还没有直接的临床终点数据,只有和肝脏活检建立起来的还算能讲得出道理的关系。
  • 这里多说一嘴,建立相关性这个过程不能只通过回顾研究证明,这就成了打哪儿指哪儿耍流氓了。还是需要大样本的前瞻性试验,提前提出假设再用试验数据来验证才行。
  • 也就是说,肝脏脂肪降低要想和临床收益挂钩,那就得把PDFF和全因死亡率或者肝脏相关死亡率用前瞻性试验验证才可以。这是个长年累月非常费钱的大工程。在实现这个目标之前,全部想靠降低肝脏脂肪来起作用的产品,都得老老实实的做活检用纤维化或者NAS打分证明有效。
  • 再多一嘴,如果目标是针对病因,降低肝脏脂肪堆积,药物真的可能还不如少吃几口多动动来的直接。毕竟目前唯一一个效果非常显著的成功了的NASH临床试验就是来自于胃部切除手术。
  • NASH药物从脂肪堆积,炎症,纤维化延展开去,往更早期延展就到心血管疾病的领域了,往更晚期延展就到代偿肝硬化。心血管疾病治疗的主要目标是预防,已经上市的药物也很多,降血压血糖血脂的都不少,NASH的药物如果能降低肝脏脂肪,尤其是甘油三酯,肯定对心血管疾病的预防是有帮助的。代偿性肝硬化目前还是处于无药可治,NASH药物如果能稍微在纤维化改善上给点力,那对这部分患者一定是突破性改善。

 

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成熟靶点-新兴靶点

  • 目前有积极PH2b或者Ph3肝脏活检临床数据的,就可以被归为成熟靶点。

  • 大分子领域里就GLP1和FGF21。GLP1没啥好说的,糖尿病和肥胖的适应症都批了,NASH获批也只是适应症扩展而已。从Ph2b结果来看,三期做出来应该没啥悬念。诺和诺德也没有什么动力去研究到底GLP1是否直接作用于肝脏,是否能降纤维化等等,只要临床三期能做出来,临床处方的时候医生大概率不会要求活检,开出的处方上大概率会把NASH跟糖尿病或者肥胖一起写。

  • FGF21目前看起来挺不错,但是作为一个成熟靶点还稍微差一点意思。目前有的唯一的活检数据是Akero的Efruxifermin的Ph2的耍鸡贼一样的extension的活检数据和补了一组的F4患者的活检数据,都没有正儿八经的对照组,样本量也很小。虽然目前看起来挺好的,但是后面Ph2b结果出来拉垮也不是没有可能(看看前几天的FGF19,真让人不省心)。

  • 小分子领域里目前也就是THR-beta。Madrigal的Resmetirom二期数据虽然病人数不多,但是活检结果是达到主要终点的。这个产品也非常有可能是第一个上市的NASH小分子药物,THR-beta这个靶点在NASH小分子领域目前是当仁不让的主流靶点。

  • 小分子领域还有就是不得不提的FXR。作为NIDDK钦点的小分子机理(FLINT study),奥贝胆酸OCA三期试验是达到终点了,但是应答率低的很不好意思,而且还有50%的瘙痒率,以及LDL升高的心血管风险,直接吃了FDA的CRL,到现在也不知道能不能换过劲儿来冲到终点线。

  • 另外几个FXR要么扶不上墙,要么太早期没活检数据。Gilead的Cilofexor效果太弱,放到联合用药里还不如ACC给力;Novartis的tropifexor降脂挺给力但是活检结果让人大跌眼镜;Enanta metacrine Terns的FXR都还没有活检数据,还不能上位。这么看FXR也就算半个成熟靶点吧。

  • 上面图里画了这四个机理,把每个机理可能实现的临床用途都标注了一下。还有另外几个靶点不说大家估计都憋着难受,那就都拎出来吐吐槽。

  • PPAR,最精准的Seladelpar(PPAR delta)发现大剂量可能有安全性隐患,排第二的Elafibrnor(PPAR alpha delta)三期试验啥都没做出来,反而是不被看好的Lanifibranor (Pan PPAR, alpha delta gamma)二期活检结果做出来了。这感觉就好像打篮球三个人比从中场投篮,库里投进了但是踩线了不算,然后奥尼尔投了个三不沾,最后一个老大爷勾手随手一扔进了。虽然说进了咱们都得认,但是三期结果能不能做出来,还有体重增加的副作用是否会对安全性有负面影响都不好说。所以PPAR不能算是个正儿八经的成熟靶点。

  • FGF19,前几天刚刚谢幕出局了。Ph2b重复不出来Ph2设计一样的试验,药物降纤维化作用弱的一塌糊涂。不仅给FGF19这个靶点拉下水,带着给FGF21(都是注射给药)和FXR(靶向同一个通路)都蒙一层灰。

  • 还有Galmed的SCD1 Aramachol,整个靶点就这一个产品在研,而且二期的药效看起来不是很强,就也不算成熟靶点了。

  • 别的一些新兴靶点就不详细展开说了,很多连Ph2的肝药酶数据都没有,纯拿着动物实验和Ph1 target engagement说事儿的,还都上不了台面。比如SSAO (Terns,Novo Nordisk, LG Chem), KHK (Pfizer, Eli Lilly), ACC (Gilead, Pfizer), DGAT2 (Pfizer), PNPL3(Ionis), FASN (Sagimet)

  • 作为新兴靶点,如果还是降肝脏脂肪,就有点不吸引眼球了;如果能抗炎症,可能和目前在研的降低肝脏脂肪的药物配合在一起用挺有前途。

 

口服vs注射

  • 这是个偏药物未来商业化的问题。一般慢病药物安全性要非常好,而且对患者依从要求很高。
  • 最理想的NASH药物应该是口服药物,每天一次,不能增加其他疾病风险,最好还能帮助降低心血管疾病或者全因死亡的风险。
  • 如果是注射药物,要每天一次的,药物的作用需要立竿见影,起码在纤维化改善上要非常给力;如果要每周一次,也得比口服药物强力很多倍。用糖尿病做个类比,GLP1的效果要比DPP-4强,要不没人想每周给自己一针。
  • 但是如果能把给药间隔拉长到每个月一针,乃至于每三个月一针,那患者是选择每天口服还是每个月一针,哪怕是去医院给一针,就真的不好说了。Merck从NGM买的MK3655就是每四周(差不多一个月)一针,这个药还可能对糖尿病有好处,如果最后能上市,可能会影响慢病治疗的大方向。
  • NASH的药物格局可能会在开始的一段时间成为:口服药物每天一次,主要作用于降低肝脏脂肪,安全性很好,可以协助改善总体心血管疾病(比如THR-beta);同时注射药物每周一次,又降肝脏脂肪又逆转一部分纤维化,安全性还行,患者耐受一般(比如FGF21)。
  • 那么临床上使用的时候,注射药物会被用作induction therapy,先给疾病进展猛踩刹车,然后再切换成口服药物维持,以实现长期临床收益。
  • 在到达这个状态的过程中,药物上市的先后次序,以及是否有药物相互作用,是否有联合用药的临床数据,乃至药物定价和准入等等,都会对最终药物在临床上的使用有很大影响。

  

单独用药vs联合用药

  • 目前单药的数据都不是很亮眼。从OCA尴尬的25%开始,大部分单药都跨不过50%应答率的坎儿。使得哪怕做出了和对照组的统计学差异,也很难在临床上说服医生处方,毕竟有效的几率连一半都不到。
  • 借鉴丙肝药物的研发,联合用药才能显著提高应答率。尤其是把几个机理互补的药物在一起用,就更有可能提高有效率,同时还可能降低副作用(通过降低每个单药的剂量)。
  • 目前NASH新药研发联合用药有各种类型,有基于机理互补的,有基于针对不同疾病表征的,有小分子的,有小分子和大分子一起的,还有和其他代谢疾病药物一起的。
  • 基于机理互补的,比如Pfizer 的ACC和DGAT,都降肝脏脂肪,但是ACC升高TG,正好DGAT能降低TG,两个一组合,副作用抵消了,降低肝脏脂肪的作用叠加了。
  • 基于针对不同疾病表征的,比如Terns的FXR和THR-beta,一个针对纤维化和炎症(二期数据还没出来),一个针对脂肪堆积(还在一期),只要FXR的LDL和瘙痒别拖后腿,放在一起挺有前途的。
  • 小分子连用的,比如Novartis的Tropifexor和Abbvie/Allergan的Cenicrivoroc连用,连FDC(fixed dose combination)都做好了,虽然试验结果不尽人意。
  • 小分子和大分子一起的,比如Gilead的FXR ACC和Novo Nordisk的GLP1,虽然这个组合未来的临床应用让人有点摸不着头脑,不过先拿临床数据说话吧。
  • 大分子虽然目前还没有连用的,但是双靶点的大分子已经不少了,Eli Lilly的Tirzepatide(GLP/GIP),BI的GLP/GCG, AZ的GLP/GCG,HEC的GLP/FGF21.
  • 和其他代谢疾病药物一起的,比如Metacrine的FXR MET-409和Jardiance(SGLT2)连用,希望明年的Ph2a数据出来能给大家惊喜。
  • 设计联合用药研发计划的时候,里面门道还蛮多的。什么时候开始做联合用药的毒理试验,如何调整剂量,用哪个药物或者机理作为backbone therapy等等。还真得需要给特别有经验的CMO来把关。
  • NASH领域里面临床研发的KOL共识是联合用药是大势所趋,这么复杂的疾病很难用单药有效管理,联合用药的收益风险比例更高。

 

治疗疾病vs治疗患者

  • 前面说了这么多NASH这个疾病,但是我们要知道,在临床应用场景中,医生面对的不是NASH这个疾病,而是有NASH这个疾病的患者,患者非常有可能也有其他疾病,比如肥胖,糖尿病,高血脂等等。
  • 对医生而言,给出的处方是要能够帮助患者恢复健康,而不是治疗某一种疾病。如果治疗一种疾病的药物可能会对另外的疾病带来负面影响,医生处方前是一定要权衡利弊的。全部治疗NASH的药物,在做产品的TPP的时候,都得想明白自己的定位。
  • NASH患者大部分是不会直接去肝病科就诊的,直接去肝病科的,大都是肝功能高度受损,肝脏中重度纤维化。到那个份儿上,也没啥有效药物可以治疗了。
  • 大部分的NASH患者,应该都是体检,或者是在内分泌科或者心血管科室就医的时候,查出来肝药酶升高,才被转诊到肝病科。未来应该会有很多NASH药物的处方,不是在肝病科开出来的,而是在内分泌科(国内医疗体系)或者是家庭医生(欧美体系)开出来的。
  • 这就使得医生教育和患者教育变得非常重要。不仅仅是要教育疾病危害,还需要教育如何在临床上筛查和诊断NASH,以及什么时候需要什么样的药物干预。
  • 做这些disease awareness的工作,不仅仅需要医生和患者配合,也需要监管机构,行业学会的支持,更需要药物研发销售企业舍得花钱出力,而这些制药企业,在没有药物上市之前,是没太大动力做这件事儿的。
  • 希望2-3年后,我们有了第一个上市药物之后,在NASH领域里有长远布局的企业可以多一些投入,不仅仅是为了谋取未来巨额的利润,也可以实实在在的帮助有需要的患者。

 

好,这回咱们就说到这儿,下回把几个目前在做Ph2b/3的主流在研产品一个个拎出来聊一聊。
咱们下周见!



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END

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