国产PD-1抑制剂：不仅进了医保，还走出了国门

5月18日，美国FDA正式受理PD-1抑制剂药物信迪利单抗注射液联合培美曲塞和铂类用于非鳞状非小细胞肺癌（NSCLC）一线治疗的新药上市申请（BLA）。

本次信迪利单抗的上市申请于2021年3月份向FDA递交，此次递交主要是基于名为ORIENT-11的3期临床试验结果。

据《2020年全球最新癌症负担数据》显示，2020年全球肺癌死亡180万例，远超其他癌症类型，位居癌症死亡人数第一。在美国，肺癌是第二大常见癌症（不包括皮肤癌），也是癌症死亡的主要原因，占所有癌症死亡人数的近25%。

在中国，肺癌新发病例和死亡人数以约82万和71万之高稳居首位。非小细胞肺癌是肺癌中最常见的病理类型，约占所有肺癌的85%。其中，约75%的患者发现时已处于中晚期，为国家、社会和家庭带来了沉重的负担和巨大的挑战。

ORIENT-11研究是一项评估信迪利单抗注射液或安慰剂联合培美曲塞和铂类用于晚期或复发性非鳞状非小细胞肺癌一线治疗有效性和安全性的随机、双盲、3期对照临床研究。主要研究终点是由独立影像学评审委员会评估的无进展生存期（PFS），次要研究终点包括总生存期（OS）、安全性等。

研究共入组397例受试者，按照2:1随机入组，分别接受信迪利单抗注射液200 mg或安慰剂联合培美曲塞和铂类治疗，每3周给药1次，完成4个周期治疗后，进入信迪利单抗或安慰剂联合培美曲塞维持阶段，治疗直至疾病进展、毒性不可耐受或其他需要终止治疗的情况，对照组疾病进展后可有条件交叉至信迪利单抗单药治疗_（图1）。

图1 ORIENT-11研究设计

ORIENT-11的研究结果已于2020年世界肺癌大会上发表。截至期中分析数据截止日，中位随访时间为8.9个月，信迪利单抗组227例（85.3%）和安慰剂组105例（80.2%）完成4个周期的诱导治疗并接受维持治疗，这两组诱导期停药的主要原因是疾病进展，信迪利单抗组21例（7.9%），安慰剂组13例（9.9%）。

信迪利单抗组的中位PFS显著长于安慰剂组（8.9个月vs5.0个月），疾病进展风险下降52%_（图2）。信迪利单抗组6个月时无进展生存率为68.3%，安慰剂组为42.0%。有脑转移患者的HR为0.578，无脑转移患者的HR为0.468。

图2 达伯舒联合化疗显著延长无进展生存时间达8.9个月

延长随访后，更新分析时试验组中位OS尚未成熟，对照组中位OS为16.0个月_（图3），信迪利单抗联合化疗有显著延长OS的趋势，死亡风险下降39%。

图3 达伯舒联合化疗有显著延长总生存时间的趋势

安全性方面，信迪利单抗联合用药耐受性良好，因不良反应而停药（6%）和死亡（2.3%）的频率较低。本研究观察到的治疗相关不良事件曲线与之前报道的信迪利单抗、培美曲塞和铂类的安全性曲线一致，未发现新的安全信号。贫血、中性粒细胞计数减少和白细胞计数减少是两组中最常见的，这些都是预期的与培美曲塞和铂类相关的不良反应，在本研究是可控的，不会导致死亡或终止治疗。

图4 达伯舒联合化疗未显著增加不良事件发生率

综上所述，对既往未经治疗的局部晚期或转移性非鳞状NSCLC中国患者，在培美曲塞和铂类药物的标准化疗中加入信迪利单抗，可显著延长PFS，且安全性良好。因此，联合方案可以为这类患者提供一种新的治疗选择。

信迪利单抗，中文品牌名为达伯舒^®，是礼来制药和信达生物制药在中国共同合作研发的具有国际品质的创新PD-1抑制剂药物。2018年12月，达伯舒^®首次获中国药监局（NMPA）批准用于治疗至少经过二线系统化疗的复发或难治性经典型霍奇金淋巴瘤。2021年2月，达伯舒^®获NMPA批准联合含铂化疗用于非鳞状非小细胞肺癌的一线治疗。达伯舒^®已于2019年11月成功进入国家医保目录，成为全国首个，也是当年唯一一个进入国家医保目录的PD-1抑制剂。

据悉，为切实减轻患者经济负担，给免疫治疗有效的患者带来全程无忧的治疗，北京康盟慈善基金携手信达生物发起的“舒心可依-患者救助项目”已于今年1月中旬正式上线接受患者申请，并在全国230个城市的项目药店同步开展，为国内急需肿瘤免疫治疗药品的患者提供药品救助。

信迪利单抗的上市申请获得美国FDA受理，意味着信迪利单抗或将成为我国首个在国外上市的PD-1免疫药物，这也标志着中国创新药全球化跨出了重要一步。期待该药能够早日获批，为未来更多的中国创新疗法进入全球市场起到开拓作用，惠及全球更多患者。

参考文献

[1]U.S. FDA Accepts Regulatory Submission for Sintilimab in Combination with Pemetrexed and Platinum Chemotherapy for the First-Line Treatment of People with Nonsquamous Non-Small Cell Lung Cancer. Retrieved 2021-05-18, from https://www.prnewswire.com/news-releases/us-fda-accepts-regulatory-submission-for-sintilimab-in-combination-with-pemetrexed-and-platinum-chemotherapy-for-the-first-line-treatment-of-people-with-nonsquamous-non-small-cell-lung-cancer-301293152.html

[2]ORIENT-11:sintilimab+ pemetrexed + platinum as first-line therapy for locally advanced or metastatic non-squamous NSCLC,2020 WCLC.