肺癌EGFR 19del和21L858R突变，治疗预后大不同！

自2003年第一款EGFR酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKIs）吉非替尼获批上市后，17年来，EGFR-TKIs药物迅猛发展，彻底改变了携带驱动基因突变的晚期非小细胞肺癌患者的治疗格局。尤其对于EGFR突变率高达40-60%的亚洲肺癌患者来说，这个“上帝的礼物”已经成为EGFR敏感患者的一线标准治疗方案。

在非小细胞肺癌患者中，19外显子缺失（ex19del）和21外显子突变（Leu858Arg）占EGFR突变的90%。其中，19外显子缺失约占45%，21外显子突变约占40%。以往的研究发现，针对不同的EGFR突变类型，EGFR-TKIs一线治疗非小细胞肺癌的疗效也存在着差异。在靶向药物大量应用的今天，实际临床治疗的应用疗效究竟怎样呢？疗效是否会因突变类型的不同出现显著差异呢？近期，一项来自美国数据库的统计数据为我们提供了答案1。

研究设计

这项实际临床治疗中的回顾性研究纳入了2014年1月1日至2019年9月30日诊断为晚期非小细胞肺癌、存在EGFR 19外显子缺失（ex19del）或21外显子突变（Leu858Arg）并接受EGFR-TKI治疗的患者244例。其中141例（58%）携带19外显子缺失，103例（42%）携带21外显子突变（Leu858Arg）。主要研究终点是患者经过治疗后的无进展生存期（PFS）。

图1 研究筛选路径

患者特征

244例患者的中位年龄为68.9岁、女性占70%、从未吸烟者占53.7%、60.2%为白人、86.5%初始诊断IV期、骨转移发生率56.1%。

与EGFR 19外显子缺失患者相比，21外显子突变（Leu858Arg）突变的患者年龄较大（中位数71.1 vs 66.8岁），75岁或以上的患者较多（34.0 vs 24.8%），有吸烟史的患者较多（52 vs 41%），白人患者较少（49.5 vs 68.1%），骨转移率较低（50.5 vs 60.3%），脑转移率较高（39.8 vs 34.8%）。

大多数患者接受一线EGFR-TKI单一治疗（n=178，73%），其他则接受其他形式的全身治疗。在178例接受一线EGFR-TKI治疗的患者中，大多数接受第三代EGFR-TKI治疗（46%；n=81）；35%的患者接受了第一代EGFR-TKI单一疗法（n=63），19%的患者接受了第二代EGFR-TKI单一疗法（n=34）。

研究结果

实际临床治疗的无进展生存期：与21外显子突变（Leu858Arg）相比，19外显子缺失患者的无进展生存期显著延长。_（图2）研究结果显示，整体人群的中位无进展生存期中位数为10.4个月。19外显子缺失患者的中位无进展生存期为10.6个月，明显长于21外显子突变（Leu858Arg）患者的8.1个月。（图3）

图2 无进展生存期

图3 Kaplan–Meier法估计真实世界无进展生存期

19外显子缺失组一线单药治疗的疗效优于21外显子突变（Leu858Arg）组。在一线EGFR-TKI单药治疗的患者中，患者的无进展生存期为11.8个月，而21外显子突变（Leu858Arg）的无进展生存期为10.8个月。_（图2）
经其他方案全身治疗的患者，19外显子缺失组的无进展生存期为7.8个月，这与21外显子突变（Leu858Arg）组无统计学显著性差异。_（图2）
在实际临床治疗里，无进展生存期、客观缓解率或疾病缓解率方面，19外显子缺失组和21外显子突变（Leu858Arg）组之间没有统计学意义的差异。
实际临床治疗总生存期（OS）：19外显子缺失组和21外显子突变（Leu858Arg）组患者进行比较_（图4），19外显子缺失组中位总生存期比21外显子突变（Leu858Arg）组长12.3个月（37.4个月），但差异没有达到统计学意义。在1年总生存期发生率上，二者也无统计学差异。之所以未出现统计学差异，可能与研究的中位随访时间相对较短有关。（图4）

图4 总生存期

对于接受第一代EGFR-TKIs治疗的患者，19外显子缺失组和21外显子突变（Leu858Arg）组的实际临床治疗的无进展生存期显著高于对照组；接受第二代或第三代EGFR-TKIs治疗组没有达到统计学意义。
在单变量分析中，吸烟与总体人群和接受EGFR-TKI单药治疗患者的实际临床治疗的无进展生存期有关，生存结果存在统计学意义。总人口中，年龄、男性、吸烟和ECOG-PS≥2分与总生存期缩短显著相关。在多变量分析中，吸烟史对总体人群实际临床治疗的无进展生存期也存在显著影响。

图5 影响预后的因素

小结

这项研究证实，对于晚期EGFR突变阳性的非小细胞肺癌患者，19外显子缺失患者使用EGFR-TKIs的无进展生存期明显长于21外显子突变，存在显著的预后优势。

在总生存期方面，尽管未出现统计学差异，但19外显子缺失患者对比21外显子突变的生存期延长近一年之久。

这一结果更好的指导临床医生对于靶向药物的应用，对于21外显子突变的患者，不仅要积极应用靶向药物，同时也应该做好化疗、免疫治疗或联合治疗的心理准备。

参考文献

1. Winfree, K. B. et al. Real-world characteristics and outcomes of advanced non-small-cell lung cancer patients with EGFR exon 19 deletions or exon 21 mutations. Future Oncol. Lond. Engl. (2021) doi:10.2217/fon-2021-0218.