肿瘤微环境简述——是什么？如何用药？

原文始发于微信公众号（药时代）：肿瘤微环境简述——是什么？如何用药？

正如环境对一个人的影响很大，肿瘤微环境（TME）对肿瘤生长、代谢、转移等有非常重要的影响，甚至影响抗癌药物的治疗效果。近年来针对肿瘤微环境中组分进行肿瘤治疗的研究也逐渐增多。下面就让小编带您认识一下复杂多变的肿瘤微环境，以及如何靶向肿瘤微环境进行抗癌治疗。

肿瘤微环境里的“家庭成员”

肿瘤微环境非常复杂，包含多种细胞和组分。

1）免疫细胞：T、B淋巴细胞、肿瘤相关巨噬细胞（TAM）、树突状细胞（DC）、自然杀伤细胞（NK）、中性粒细胞、髓系来源抑制性细胞（MDSC）等。

2）基质细胞：癌症相关成纤维细胞（CAF）、周细胞、间充质基质细胞等。

3）细胞外基质（ECM）和其他分泌分子：生长因子、细胞因子、趋化因子和细胞外小泡（EV）等。

4）血液和淋巴血管网。

肿瘤常常利用微环境里的细胞和分子，维持一个免疫抑制性微环境，让免疫系统没法消灭它们。要消灭肿瘤细胞，常常得从肿瘤微环境着手。

图1. 肿瘤微环境里的“家庭成员”

靶向肿瘤微环境的各个组分

——“分而治之”

肿瘤微环境中不同的细胞亚群具有不同的功能，通过多种机制影响肿瘤发展。靶向不同的细胞亚群就需要采取多样的策略，将免疫抑制的微环境转变为不利于肿瘤生长的微环境，控制肿瘤的生长。

一.T细胞

T细胞，特别是杀手T细胞，可谓是抗肿瘤免疫的中流砥柱。目前靶向T细胞的免疫治疗有两种途径，一是通过抑制免疫检查点增强T细胞的抗肿瘤能力，也就是常被提及的PD-1/PD-L1/CTLA-4抑制剂疗法，二是通过强化和改造T细胞(嵌合抗原受体CAR-T，或者T细胞受体的基因编辑)来增强其抗肿瘤作用。今天我们主要介绍第一种途径。

1) PD-1/PD-L1抑制剂。这可能是大家最为熟知的免疫疗法。PD-1本是杀手T细胞的“刹车”机制，杀手太厉害，不能不受管制，以免误伤自身。而正是这一点被狡猾的肿瘤细胞利用：杀手T细胞本来接到指令，准备执行任务；但肿瘤细胞用自己的PD-L1去结合T细胞表面的PD-1，将之“封印”。PD-1/PD-L1抑制剂可以阻断PD-1和PD-L1的结合，解除杀手细胞的封印，好让它们重新执行任务，消灭肿瘤细胞。

图2.PD-1/PD-L1抑制剂作用机制

目前多款PD-1/PD-L1抑制剂药物都已经被批准用于临床治疗。

2) CTLA4抑制剂是另一增强T细胞对肿瘤细胞的杀伤能力的途径。利用单克隆抗体ipilimumab进行CTLA4阻断，在近2000例的临床试验中能够使癌症病人受益，尤其是黑色素瘤病人。

3) 其他靶点。除了PD1/PD-L1/ CTLA4，还有很多免疫靶点，抑制它们可以激活T细胞，帮助杀伤肿瘤，比如LAG3、TIM3、TIGIT等，它们的高表达都与较差的预后有关。相关的抑制剂也都在研发中，不少早期临床试验显示出不错的效果。

二.肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）

巨噬细胞是我们身体的清道夫，可以吞噬和清除细胞碎片，维持组织稳态和抵御感染。而在肿瘤微环境中，巨噬细胞常常会“黑化”，帮助肿瘤生长和转移，逃避杀手细胞的追杀。这种“黑化”的巨噬细胞被称为肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）。

临床数据显示，TAMs越多，通常病人预后越差，并且TAMs和治疗耐药性也有关系。这表明TAMs可作为预后生物标志物和治疗靶点。

目前靶向TAMs的药物主要是清除肿瘤微环境中的TAMs，或者阻断TAMs的抑制性功能。事实上，巨噬细胞的靶向治疗不仅能够阻断TAM对癌细胞的帮助，而且可以增加向杀手T细胞的抗原呈递，从而增强抗肿瘤效力。

巨噬细胞的靶向治疗研究包括：

1）CSF1R抑制剂，删除TME中的TAMs和/或改变其功能；

2）CCL2或CCR2抑制剂，阻断单核细胞向TME的招募，减少TAMs的数量；

3）CD47/SIRPα复合物拮抗剂，抑制CD47介导的“不要吃我”信号，增强TAM对癌症细胞的吞噬作用；

4）共刺激分子如CD40，TAMs上表达的CD40是T细胞介导的抗肿瘤免疫的重要调节分子，添加CD40可增强T细胞的激活；

5）蛋白PI3Kγ和TREM2的抑制剂，PI3Kγ和TREM2都是TAMs发挥免疫抑制功能的重要调节因子，抑制它们可让TAMs停止“黑化”。

三.树突状细胞

树突状细胞是免疫系统的信号兵兼教练，可以摄取和处理肿瘤或者病原体等抗原，将抗原递呈给T细胞，并且激活它们。

树突状细胞能帮助诱导出较强的持久性抗肿瘤免疫：

1）在淋巴器官和非淋巴器官之间的迁移能力；

2）交叉呈递肿瘤相关抗原给杀手T细胞，增强抗肿瘤效应；

3）释放趋化因子和细胞因子，调控整体的免疫反应和T细胞招募。

事实上，肿瘤微环境中树突状细胞增加与卵巢癌、肺癌和乳腺癌病人较好的预后具有相关性。所以，树突状细胞可作为令人期待的肿瘤免疫治疗靶点。不过，肿瘤也通过多种机制干扰树突状细胞的功能。

目前靶向树突状细胞的研究旨在增加肿瘤内树突状细胞数量，并恢复其功能。

目前的策略有：

1）使用FLT3L诱导树突状细胞在体内的扩增和存活。FLT3L对树突状细胞的分化和存活是必需的。

2）通过GM-CSF调控树突状细胞的活性，GM-CSF可促进树突状细胞的增殖、成熟和存活。

3）通过树突状细胞疫苗，强化对肿瘤抗原的呈递能力，促进T细胞和NK细胞的招募，从而强化抗肿瘤免疫。

四.靶向肿瘤相关的间质细胞和血管系统

肿瘤里细胞过度增殖，需要额外的血管来运输氧气和营养，因此可以通过抗血管生成药物靶向肿瘤血管系统来抗癌，比如血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor, VEGF）抑制剂贝伐珠单抗、小分子多靶点受体酪氨酸激酶抑制剂舒尼替尼、阿帕替尼和安罗替尼等。

细胞外基质由多种大分子组成，包括胶原、糖蛋白、弹性蛋白、纤维蛋白和蛋白多糖，它们由细胞分泌到细胞外空间。与健康组织相比，肿瘤的细胞外基质的覆盖度、密度和硬度都增加了。肿瘤的细胞外基质不仅为肿瘤生长提供结构上的支撑，而且能调控肿瘤和微环境内的各种细胞，例如，组织内硬度的增加可促进肿瘤细胞的转化，与肿瘤的侵袭和转移有关。相关的靶向药物主要是降解细胞外基质（例如胶原酶或透明质酸酶），或者抑制细胞外基质的合成关键因子（抑制LOX酶）。

五、总结

肿瘤微环境的靶向治疗一直被认为是非常有前景的抗癌策略。靶向血管系统的药物、免疫检查点抑制剂和T细胞治疗的临床获批让很多病人受益。但是肿瘤微环境因为其复杂和多变性，单一靶向或不足以控制肿瘤的进展，多种方法的联合治疗能够发挥出更好的治疗效果，从而让更多的病人受益。加入癌度App，同病友交流，获取最新抗癌进展。

参考文献

Bejarano, L., Jordāo, M. J. C. & Joyce, J. A. Therapeutic Targeting of the Tumor Microenvironment. Cancer Discov.11, 933–959 (2021).