原文始发于微信公众号（药时代）：绝处逢生：晚期三阴乳腺癌发现驱动基因突变，靶向治疗病情缓解
屡战屡败，治疗陷入困境
一名31岁的白人女性发现右乳房有肿块，在医院检查后确诊为三阴乳腺癌，且有淋巴结转移。三阴乳腺癌（Triple-negative breast cancer，TNBC）是指缺乏雌激素受体（ER）、孕酮受体（PR）与表皮生长因子受体-2基因（HER）表达的乳腺癌，临床上一般通过免疫组化确定。
这名患者不吸烟，饮酒不多，但患者的妈妈曾在50岁时患上乳腺癌，因此她有家族史，可能是遗传因素，但经过基因检测没有发现BRCA1和BRCA2基因突变。
手术是当时最佳的治疗措施。医生首先对患者进行了新辅助化疗，也就是通过卡铂、紫杉醇和脂质体阿霉素将肿瘤病灶缩小，然后进行了右乳房切除再造，并对腋窝淋巴结进行了清扫。
后面进行的组织学检查发现有残留，为此患者进行了放射治疗以及辅助化疗。化疗方案使用的环磷酰胺、甲氨蝶呤和5-氟尿嘧啶。由于强烈的不良反应，在一个月后停用甲氨蝶呤，患者继续口服环磷酰胺和卡倍他滨进行治疗。
手术两年后，患者进行复查，发现右肺出现可疑病灶，穿刺活检证实为三阴乳腺癌的转移灶。此时手术已无意义，为此患者进行了姑息性化疗，化疗方案为卡铂联合紫杉醇。治疗三个月后发现病灶缩小，医生对右肺残留的肺转移灶使用了不可逆电穿孔治疗（纳米刀），同时继续使用紫杉醇联合卡铂化疗。
遗憾的是，经过如此艰辛的治疗过程后，肿瘤并没有缩小。三个月后复查，右肺重新出现了转移灶。在进行二线化疗时，患者出现了严重的腹泻。持续治疗达不到效果，患者身心疲惫。
非常规的靶向用药，效果奇好
这名患者非常年轻，且现有治疗措施都不给力，是否还有其他的办法呢？临床专家对肿瘤组织取样进行基因检测（FoundationOne CDx）看看是否用驱动基因突变。结果证实存在BRAF基因的V600E突变，推荐了跨适应症用药维罗非尼(Vemurafenib)。当肿瘤里发现有靶向药物的基因突变，而该款靶向药物暂时没批准用于治疗该肿瘤，此时如果要用药的话，属于跨适应症用药。
维罗非尼是一种针对BRAF基因V600E突变位点的靶向药物，但没有获得三阴乳腺癌的适应症，临床实践中常常不会使用维罗非尼来进行治疗，需要等待临床试验证实该药在乳腺癌中也有效才行。
由于该患者的特殊情况，临床医生在与患者进行仔细探讨之后，患者在2019年5月签署知情同意书，每天口服两次维罗非尼进行治疗，每次用药的剂量为720毫克。
但跨适应症用药在国外不能享受医疗保险，患者必须自己支付不菲的医疗费用，破釜沉舟，背水一战。
图1.患者使用维罗非尼治疗期间在手机上记录的症状
所幸，命运终于为她打开了另一扇窗，患者使用维罗非尼效果非常明显，除了初期使用时有轻微的恶心、皮疹和手足综合征，在治疗三个月之后肺部转移灶达到了部分缓解。迄今为止，她使用维罗非尼已经19个月了，肺部转移灶一直是稳定状态，患者的体感和生活质量也有了较好的缓解。
图2.跨适应症用药显著改善肺部转移灶
跨适应症用药带给我们的思考
尽管精准医学的理念已经广为人知，但通常临床医生不认为跨适应症用药是首要选择。但如果其他疗法都失败了，可以考虑进行基因检测，看看是否有驱动基因突变，尝试靶向药物没准能有用。BRAF V600E突变在三阴乳腺癌里的发生频率为2-3%，如果确定存在BRAF基因的V600E突变，可以考虑在医生的指导下使用维罗非尼。
可能读者会有疑问，为何不用PD-1抑制剂或抗血管生成靶向药物？抗血管生成靶向药物没有针对肿瘤的驱动基因突变，很难达到19个月以上的持续缓解。对于这名患者而言，即便是使用PD-1抑制剂，也不一定有这样好的疗效。
对于三阴乳腺癌患者，研究者建议，如有条件可以进行基因检测，以确定能从潜在靶向药物获益的可行性。
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参考文献
Magdalena Pircher, et al., Response to Vemurafenib in Metastatic Triple-Negative Breast Cancer Harbouring a BRAF V600E Mutation: A Case Report and Electronically Captured Patient-Reported Outcome, Case Rep Oncol 2021;14:616–621
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