原文始发于微信公众号(药时代):重磅:RNAi疗法再迎新突破
原发性高草酸尿1型(PH1)是一种非常罕见的遗传性疾病(发病率百万分之一到百万分之三),由AGXT基因突变引起机体乙醛酸-氨基转移酶(AGT)缺乏。AGT可以催化乙醛酸转化为甘氨酸。当AGT活性缺失时,乙醛酸转化为草酸,形成不溶性草酸钙晶体。过多的草酸盐会导致肾脏和其他器官中积累不溶性钙盐,导致进行性器官损伤。草酸钙在肾脏的积聚可能导致肾结石和进行性肾衰竭。尿路沉积物可导致排尿困难、尿中有血和反复尿路感染。其他身体组织中的不溶性钙沉积可导致骨痛、视力下降、刺痛、麻木或四肢疼痛、肝脾肿大以及心脏系统问题(心脏传导阻滞)。
图片来源:Alnylam
虽然有部分患者发病期较晚,但是大多数患者在出生至25岁期间即会出现发病症状。在大约20%的患者中,PH1的症状在6个月大时出现。半数以上的PH1患者在儿童期或青春期发病。在青春期发病的患者中,最常见的表现是肾结石。相比之下,那些在儿童早期出现的患者通常会出现排尿困难、尿中有血以及反复出现尿路感染。有些患者直到四十多岁或五十多岁才出现症状。
PH1的治疗主要是为了防止草酸钙的形成和沉积,增加液体摄入量是极其重要的一种预防手段。建议使用草酸钙结晶抑制剂(即柠檬酸钾或柠檬酸钠、正磷酸盐和镁)和膳食干预进行预防治疗。补充维生素B6(吡哆醇)对大约30%的患者有效,一旦出现肾结石需要包括冲击波碎石术、经皮肾镜取石术和/或输尿管镜检查等方法治疗。
早期肝移植或肝、肾联合移植是一种有效的治疗选择。因为缺乏肝脏乙醛酸-氨基转移酶(AGT)导致肾衰竭,早期肝移植可以避免肾移植的需要。但是单靠肾移植是不够的,因为受影响的肝脏也可能破坏新的肾脏。
Lumasiran是一种双链小干扰核糖核酸(siRNA),由Alnylam公司研发。通过RNA干扰靶向肝细胞中的HAO1信使核糖核酸(mRNA),从而降低乙醇酸氧化酶(GO)酶的水平。乙醛酸是一种生产草酸的底物,GO酶水平的降低可以降低了乙醛酸的含量,从而抑制肝脏中草酸的产生并使其正常化,阻止PH1疾病的进展。
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2020年11月19日,欧盟批准了Lumasiran用于所有年龄组PH1的治疗。2020年11月23日,美国批准Lumasiran用于成人和儿童患者PH1的治疗。目前,Lumasiran多项临床试验仍在进行中。一项名为OLE的 II期扩展研究(NCT03350451)正在评估Lumasiran对PH1成人和儿童的长期疗效和安全性,预计研究完成日期为2023年6月。两项Ⅲ期临床试验ILLUMINATE-A和ILLUMINATE-B(NCT03681184和NCT03905694)正在评估Lumasiran治疗小于6岁的婴儿和儿童PH1患者的长期安全性和有效性,预计完成时间为2024年1月和2024年8月。另外一项名为ILLUMINATE-C(NCT04152200)的试验正在评估所有年龄段PH1晚期患者的疗效和安全性,目前正在招募,预计2025年7月完成。
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在这项Ⅲ期临床试验中,共招募了39名。其中26名患者被分配到Lumasiran组,13名患者被分配到安慰剂组。Lumasiran组中,患者尿液中的草酸含量平均降低65.4%,安慰剂组平均降低11.8%,最早在1个月就出现了降低。在研究的第六个月,84%的接受Lumasiran治疗的患者24小时尿草酸水平不高于正常范围上限的1.5倍,而接受安慰剂治疗的患者为0%;此外,52%接受Lumasiran治疗的患者24小时尿草酸水平等于或低于正常范围的上限,而接受安慰剂治疗的患者为0%。
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安全性数据显示,85%接受Lumasiran治疗的患者和69%接受安慰剂治疗的患者报告了不良事件,这些不良事件的严重程度均为轻度或中度。无严重或严重不良事件或死亡。Lumasiran组有一名患者因疲劳和注意力障碍等不良事件而停止治疗。最常见的不良反应是注射部位反应(38% VS 0%),使用Lumasiran比使用安慰剂更频繁。所有注射部位的反应都是轻微和短暂的,故没有导致治疗停止。最常见的症状是红斑、疼痛、瘙痒和椎间盘突出,但两个治疗组均未出现肝脏不良事件。
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目前,在RNAi领域中,仅有四款RNAi药物获得监管机构的批准,分别是Patisiran、Givosiran、 Lumasiran和Inclisiran,这四款产品都是Alnylam公司研发。换句话说,在RNAi疗法商业化阶段中,Alnylam公司坐拥绝对的统治地位。
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2018年10月,Patisiran (Onpattro®)脂质复合物注射液正式获得美国食品药品监督管理局( FDA)批准,该药被批准用于成人遗传性转甲状腺素蛋白(hATTR)淀粉样变性引起的周围神经病变(多发性神经病,polyneuropathy)。该药是获准上市的首款RNAi药物。
2019年11月20日,第二款RNAi药物Givosiran (Givlaari®,皮下制剂) 批准上市,用于治疗成人急性肝卟啉症(AHP)。Givosiran是首个采用ESC-GalNAc递送技术的RNAi药物,药物的获批上市揭开ESC-GalNAc靶向修饰技术时代。
2020年11月23日,美国FDA批准药物Lumasiran(商品名:Oxlumo®)用于原发性1型高草酸尿症的治疗,这是FDA批准的第三款RNAi药物,RNAi疗法的时代正在逐步到来。
2020年12月09日,欧盟批准了Inclisiran(商品名Leqvio®)上市,适应症为成人高胆固醇血症及混合性血脂异常。该产品通过RNAi技术特异性靶向细胞内PCSK9合成,以帮助清除血液中的坏胆固醇。(现被诺华收购)
目前,Alnylam公司的研发管线已经覆盖遗传疾病、心脏代谢疾病、肝感染性疾病,以及中枢神经系统(CNS)和眼部疾病领域。
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小结
Lumasiran的获批不仅仅为全球原发性1型高草酸尿症(PH1)患者带来新希望,也为RNAi疗法在重大疾病领域的应用提供基础。随着Inclisiran在欧洲获批,全球上市的RNAi药物已经来到4个。虽然Alnylam公司在全球RNAi药物研发上拥有全球领先的地位,但是随着基础研究的发展和RNA药物递送技术的不断进步,相信未来有更多公司的RNAi药物上市,惠及千万民众。同时也相信随着国内研究的深入,在不久的将来属于中国的RNAi药物也将与大家见面。
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