重磅：RNAi疗法再迎新突破

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原发性高草酸尿1型（PH1）是一种非常罕见的遗传性疾病（发病率百万分之一到百万分之三），由AGXT基因突变引起机体乙醛酸-氨基转移酶（AGT）缺乏。AGT可以催化乙醛酸转化为甘氨酸。当AGT活性缺失时，乙醛酸转化为草酸，形成不溶性草酸钙晶体。过多的草酸盐会导致肾脏和其他器官中积累不溶性钙盐，导致进行性器官损伤。草酸钙在肾脏的积聚可能导致肾结石和进行性肾衰竭。尿路沉积物可导致排尿困难、尿中有血和反复尿路感染。其他身体组织中的不溶性钙沉积可导致骨痛、视力下降、刺痛、麻木或四肢疼痛、肝脾肿大以及心脏系统问题（心脏传导阻滞）。

图片来源：Alnylam

虽然有部分患者发病期较晚，但是大多数患者在出生至25岁期间即会出现发病症状。在大约20%的患者中，PH1的症状在6个月大时出现。半数以上的PH1患者在儿童期或青春期发病。在青春期发病的患者中，最常见的表现是肾结石。相比之下，那些在儿童早期出现的患者通常会出现排尿困难、尿中有血以及反复出现尿路感染。有些患者直到四十多岁或五十多岁才出现症状。

PH1的治疗主要是为了防止草酸钙的形成和沉积，增加液体摄入量是极其重要的一种预防手段。建议使用草酸钙结晶抑制剂（即柠檬酸钾或柠檬酸钠、正磷酸盐和镁）和膳食干预进行预防治疗。补充维生素B6（吡哆醇）对大约30%的患者有效，一旦出现肾结石需要包括冲击波碎石术、经皮肾镜取石术和/或输尿管镜检查等方法治疗。

早期肝移植或肝、肾联合移植是一种有效的治疗选择。因为缺乏肝脏乙醛酸-氨基转移酶（AGT）导致肾衰竭，早期肝移植可以避免肾移植的需要。但是单靠肾移植是不够的，因为受影响的肝脏也可能破坏新的肾脏。

Lumasiran是一种双链小干扰核糖核酸（siRNA），由Alnylam公司研发。通过RNA干扰靶向肝细胞中的HAO1信使核糖核酸（mRNA），从而降低乙醇酸氧化酶（GO）酶的水平。乙醛酸是一种生产草酸的底物，GO酶水平的降低可以降低了乙醛酸的含量，从而抑制肝脏中草酸的产生并使其正常化，阻止PH1疾病的进展。

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2020年11月19日，欧盟批准了Lumasiran用于所有年龄组PH1的治疗。2020年11月23日，美国批准Lumasiran用于成人和儿童患者PH1的治疗。目前，Lumasiran多项临床试验仍在进行中。一项名为OLE的 II期扩展研究（NCT03350451）正在评估Lumasiran对PH1成人和儿童的长期疗效和安全性，预计研究完成日期为2023年6月。两项Ⅲ期临床试验ILLUMINATE-A和ILLUMINATE-B（NCT03681184和NCT03905694）正在评估Lumasiran治疗小于6岁的婴儿和儿童PH1患者的长期安全性和有效性，预计完成时间为2024年1月和2024年8月。另外一项名为ILLUMINATE-C（NCT04152200）的试验正在评估所有年龄段PH1晚期患者的疗效和安全性，目前正在招募，预计2025年7月完成。

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在这项Ⅲ期临床试验中，共招募了39名。其中26名患者被分配到Lumasiran组，13名患者被分配到安慰剂组。Lumasiran组中，患者尿液中的草酸含量平均降低65.4%，安慰剂组平均降低11.8%，最早在1个月就出现了降低。在研究的第六个月，84%的接受Lumasiran治疗的患者24小时尿草酸水平不高于正常范围上限的1.5倍，而接受安慰剂治疗的患者为0%；此外，52%接受Lumasiran治疗的患者24小时尿草酸水平等于或低于正常范围的上限，而接受安慰剂治疗的患者为0%。

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安全性数据显示，85%接受Lumasiran治疗的患者和69%接受安慰剂治疗的患者报告了不良事件，这些不良事件的严重程度均为轻度或中度。无严重或严重不良事件或死亡。Lumasiran组有一名患者因疲劳和注意力障碍等不良事件而停止治疗。最常见的不良反应是注射部位反应（38% VS 0%），使用Lumasiran比使用安慰剂更频繁。所有注射部位的反应都是轻微和短暂的，故没有导致治疗停止。最常见的症状是红斑、疼痛、瘙痒和椎间盘突出，但两个治疗组均未出现肝脏不良事件。

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目前，在RNAi领域中，仅有四款RNAi药物获得监管机构的批准，分别是Patisiran、Givosiran、 Lumasiran和Inclisiran，这四款产品都是Alnylam公司研发。换句话说，在RNAi疗法商业化阶段中，Alnylam公司坐拥绝对的统治地位。

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2018年10月，Patisiran （Onpattro®）脂质复合物注射液正式获得美国食品药品监督管理局（ FDA）批准，该药被批准用于成人遗传性转甲状腺素蛋白（hATTR）淀粉样变性引起的周围神经病变（多发性神经病，polyneuropathy）。该药是获准上市的首款RNAi药物。

2019年11月20日，第二款RNAi药物Givosiran (Givlaari®，皮下制剂) 批准上市，用于治疗成人急性肝卟啉症(AHP)。Givosiran是首个采用ESC-GalNAc递送技术的RNAi药物，药物的获批上市揭开ESC-GalNAc靶向修饰技术时代。

2020年11月23日，美国FDA批准药物Lumasiran（商品名：Oxlumo®）用于原发性1型高草酸尿症的治疗，这是FDA批准的第三款RNAi药物，RNAi疗法的时代正在逐步到来。

2020年12月09日，欧盟批准了Inclisiran（商品名Leqvio®）上市，适应症为成人高胆固醇血症及混合性血脂异常。该产品通过RNAi技术特异性靶向细胞内PCSK9合成，以帮助清除血液中的坏胆固醇。（现被诺华收购）

目前，Alnylam公司的研发管线已经覆盖遗传疾病、心脏代谢疾病、肝感染性疾病，以及中枢神经系统(CNS)和眼部疾病领域。

图片来源：Alnyla

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