基因疗法和GLP-1成帕金森病新药开发希望

原文始发于微信公众号（药时代）：基因疗法和GLP-1成帕金森病新药开发希望

多年来，尽管生物制药行业付出了巨大的努力，但帕金森病的研究似乎进入了死胡同。随着几家大型制药公司放弃帕金森病研究项目，业界的注意力转向了基因疗法和改变糖尿病药物的新用途研究中。

双双遇挫

最近，由于缺乏疗效，渤健和赛诺菲分别放弃了其帕金森病候选药物cipanemab和venglustat。

2月3日，渤健在其2020年度业绩和收益报告中宣布，备受关注的帕金森病候选药物cinpanemab（BIIB054）在Ⅱ期临床研究SPARK未达到主要和次要终点。

SPARK研究分析了抗α-突触核蛋白（syn）单克隆抗体cinpanemab与安慰剂相比减少帕金森病患者损伤和残疾的疗效，其主要终点是运动障碍学会帕金森病综合评量表(MDS-UPDRS)总分的改善。但是由于该疗法“没有达到概念验证”且未能在研究中提供给患者益处，因此cinpanemab的开发已经停止。

渤健最初希cinpanemab能够成功地与罗氏/Prothena合作开发的syn疗法prasinezumab竞争。而早在去年10月份，在早期帕金森病的Ⅱ期Pasadena研究中，prasinezumab在MDS-UPDRS总分上亦未能击败安慰剂。不过，由于对运动症状有效的迹象促使该2家公司致力于推动prasinezumab进行Ⅱb期验证性研究。

2月5日，赛诺菲表示，公司开发的venglustat用于治疗帕金森病的Ⅱ期临床试验MOVES-PD错过主要终点，已终止该适应症的开发。venglustat是一款口服葡糖神经酰胺合成酶（GCS）抑制剂，能够穿越血脑屏障，是治疗帕金森病的一种创新疗法。有证据表明Venglustat可以帮助携带GBA基因突变的患者亚群，这种突变存在于10％的患者中，与疾病的早期发作和较差的预后（例如认知障碍和疾病快速发展）有关。

在这项纳入270名受试者的研究旨在评估每日服用venglustat能否改善统一帕金森病MDS-UPDRS尽管遭遇失败，不过该公司表示将继续在少数罕见疾病中研究venglustat的潜在疗效，包括多发性肾脏病、Tay-Sachs病和戈谢病。

但是寻找能够帮助减轻帕金森病症状药物的努力仍在继续，目前已有多种新药进入到晚期临床试验阶段。今年对于该领域将至关重要，将有10项研究有望获得数据或在2021年完成相关研究。

其中，帕金森病新药研究最为热门的两个方向分别为：胰高血糖素样肽1（GLP-1），传统上用于2型糖尿病的GLP-1也正在帕金森病和阿尔茨海默病等中枢神经系统疾病中进行研究。此外，基因疗法是最有希望为帕金森病提供一次性治疗解决方案的疗法。

GLP-1的再利用

研究表明，GLP-1激动剂具有神经保护作用。目前已有多种该作用机制已上市销售（糖尿病适应症）和新药正在开展对帕金森病的试验。

阿斯利康的百达扬/Bydureon（exenatide，艾塞那肽）在伦敦大学学院赞助下进行一项名为Exenatide-PD3的Ⅲ期临床试验。不过最终结果尚早，Existatide-PD3的临床试验初步完成日期为2023年。在该研究团队较早进行的一项试验中，在60周时，艾塞那肽组停药后的MDS-UPDRS评分提高了1.0分，而安慰剂组则降低了2.1分。

同时，预计将有几项GLP-1激动剂Ⅱ期研究的数据也会于年内公布，包括诺和诺德的诺和力/Victoza(liraglutude，利拉鲁肽)，由该公司和西达赛奈医疗中心、帕金森病治愈基金会(Cure Parkinson’s Trust)合作进行试验，该研究定于今年9月完成。

Peptron公司在今年9月还将完成持续释放艾塞那肽制剂PT320的中期试验。此前Peptron表示，目前帕金森病及其他脑疾病的治疗只能改善症状如改善运动和认知功能，但无法改善其本质性的神经退行过程，PT302改善本质性神经退行过程的潜力，而且PT302可以穿过血脑屏障并长效提供神经保护。

初创生物技术公司Neuraly也正在评估艾塞那肽的新配方，即聚乙二醇化艾塞那肽；据悉，聚乙二醇化可增加艾塞那肽通过血脑屏障的渗透性。该项目落后于Peptron，其Ⅱ期阶段试验将于明年完成。

基因疗法来了

尽管基因疗法可以为多种神经疾病治疗提供长期解决方案，但这种方法最近遭受了相当大的挫折，帕金森病也不例外：美国基因疗法公司Voyager的一项针对帕金森病基因疗法VY-AADC于12月在患者的MRI扫描中发现异常后被搁置。Voyager的合作伙伴Neurocrine随后放弃了该项目。

不过也有一些项目可能会获得极具希望的结果。Sio Gene Therapies的AXO-Lenti-PD一种基于慢病毒载体的基因疗法，旨在通过递送多巴胺合成所需的三个基因来，恢复晚期帕金森病患者的局部和连续多巴胺产生。不过，该项目是牛津生物医学公司Prosavin项目的升级版本，Prosavin因其疗效不佳，最终被废弃。

在Ⅱ期Sunrise-PD研究的前两个队列中，尽管只有极少数的患者，但AXO-Lenti-PD带来了停药后UPDRS Part Ⅲ评分有希望的改善。不过，该项目受到生产制造延误的打击，为大型研究提供临床试验药物的过程尚未最终确定。

大型制药集团也正在参与帕金森病基因疗法，例如，礼来公司于去年12月以8.8亿美元的价格提前收购了Prevail，从而获得了后者帕金森病的候选药物PR001。PR001旨在通过AAV9载体表达葡糖脑苷脂酶，治疗携带GBA1突变的帕金森病和神经元病性戈谢病。据估计，全世界多达7-10％的帕金森病患者至少携带一种GBA1突变。

PR001的Ⅰ/Ⅱ期阶段Propel试验正在进行中，Prevail在被收购之前，该公司表示将在2021年中期之前为部分患者提供生物标志物和安全性分析。

其他早期阶段的交易，例如艾伯维3月2日完成对临床前项目研究者Mitokinin的收购。Mitokinin的主要新型PINK1化合物可选择性地增加了PINK1的活性，PINK1是与帕金森病遗传相关的线粒体质量控制的主要调节剂。通过增加PINK1活性，Mitokinin旨在解决导致帕金森病发病机理和进展的线粒体功能障碍。

随着帕金森病药物研发晚期试验的推进，以及结果陆续公布，未来几年有望在这种疾病上迈出更大的一步。

基因疗法和GLP-1成帕金森病新药开发希望

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