调节生物钟节律的靶标及其药物研发进展

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昼夜节律(Circadian clock,也称生物钟)是生物在进化过程中适应光线、温度等环境因素周期性变化的一种内在机制。哺乳动物的生物钟由主生物钟和外周生物钟组成。主生物钟位于下丘脑视交叉上核(Suprachiasmatic nucleus, SCN),是昼夜节律的起搏器,通过神经和激素信号协调整个身体的细胞振荡器。外周生物钟分布于各组织器官内,如肝、肾、心和肌肉等,具有一定的独立性。

在分子水平,生物钟是由包含多种基因和蛋白的转录翻译反馈环组成,主要包括核心环和次级稳定环,产生并维持基因转录昼夜节律振荡。在上午,核心环路中的CLOCK(Circadian locomotor output cycles kaput)与BMAL1(Brain and muscle ARNT-like 1)形成异二聚体,结合到E-box元件上,驱动PER和CRY基因的表达。随后,PER与CRY蛋白形成抑制性复合物,抑制CLOCK和BMAL1的反式激活。PER与CRY蛋白的稳定性受到平行的E3泛素连接酶途径调节。在夜间,次级稳定环路中核受体亚家族REV-ERBα和REV-ERBβ作为阻遏物,与作为激活物的RAR相关的孤儿受体(RORα、RORβ和RORγ)竞争,结合到ROR/REV-ERB反应元件(RORE)的启动子元件,相互拮抗地调节BMAL1和其他靶基因的表达。另外,D-box也是一种重要的昼夜节律启动子元件,可分别通过PAR-bZIP蛋白激活或E4BP4蛋白抑制。此外,昼夜节律还受到磷酸化、泛素化和乙酰化等翻译后修饰的调控。

昼夜节律紊乱(由睡眠不足、时差、换班工作或营养过剩等引起)可能对健康造成短期或长期的不良影响,与睡眠障碍、心血管疾病、代谢综合症、自身免疫性疾病和癌症等相关。昼夜节律的功能也会随着年龄增长而下降,与神经退行性疾病等相关。因此,生物钟的小分子调节剂(Small-molecule modulators of the circadian clock, SMMCC)靶向核心或非核心生物钟蛋白,调控昼夜节律,在生物钟相关疾病治疗中具有重要潜力,也可以增加对生物钟系统的分子理解。

表一、靶向核心生物钟蛋白的小分子调节剂

小分子调节剂

作用机理

药理作用

CLOCK

CLK8

抑制CLOCKBMAL1二聚化,提高昼夜节律振幅

NA

CRY1/CRY2

KL001及稳定CRY的衍生物(SHP656KL101TH301)

稳定CRY,延长昼夜节律,抑制Bmal1振幅

改善肥胖小鼠的葡萄糖耐量,抑制胶质母细胞瘤干细胞增殖,在体外抑制胶质母细胞瘤生长,在体内增强棕色脂肪细胞分化

KS15

抑制CRY,增强E-box介导的转录,抑制昼夜节律振幅

抑制乳腺癌细胞生长

REV-ERB

GSK4112

增强REV-ERBNCOR肽相互作用

抑制原代细胞糖异生和炎症反应

SR9009SR9011

GSK4112衍生物,是REV-ERB的选择性激动剂,可改变昼夜节律行为,生物钟基因表达(BMAL1PER1PER2)以及某些胶质母细胞瘤干细胞标志物的表达(如OLIG2SOX2

改善肥胖小鼠的葡萄糖稳态,促进清醒,抗焦虑,抑制胶质母细胞瘤干细胞增殖

SR8278

GSK4112衍生的拮抗剂,可增加细胞中REV-ERB靶基因的表达(如BMAL1PCK1G6PC1

减轻焦虑和改善心肌损伤

ROR

Nobiletin

激动剂,增强振幅并延长昼夜节律周期

改善肥胖及糖尿病小鼠代谢稳态,对炎症和动脉粥样硬化具有广泛疗效

Neoruscogenin

激动剂,促进RORNCOA2/TIF2的相互作用,增强BMAL1表达

激活肝脏ROR代谢靶基因的表达

SR1001

T0901317衍生物,具有高度反向激动剂活性和对RORαRORγt具有选择性

抑制Th17细胞分化和自身免疫

SR2211SR1555、地高辛、熊果酸和ML209

RORγ反向激动剂

抑制Th17细胞分化

SR3335

RORα反向激动剂

降低肥胖小鼠的血糖水平

SR1078

RORα激动剂

诱导凋亡,抑制肝癌细胞的生长

RUVBL2

虫草素

抑制BMAL1RUVBL2相互作用

改善小鼠时差反应

表二、靶向非核心生物钟蛋白的小分子调节剂

小分子调节剂

作用机理

药理作用

CK1/2

CKI-7IC261D4476PF-670462PF-4800567longdaysinLH846和化合物1-3

抑制剂,延长昼夜节律周期

抑制CK1可显著延长昼夜节律。CK1广泛参与各种病理生理过程,包括家族性睡眠和情绪障碍

PDE4MAPK

Rolipram

PDE4选择性抑制剂

NA

U0126

MEK特异性抑制剂

NA

AMPK

二甲双胍

AMPK激动剂,干扰生物钟基因和代谢基因的表达模式

2型糖尿病药物

GSK3β

GSK3β抑制剂。GSK3β可磷酸化CLOCKPERREV-ERBαCRY蛋白

与昼夜节律紊乱相关的躁郁症的治疗

ADORA2B

BAY 60-6583

ADORA2B激动剂,稳定PER2

增强腺苷信号转导和具有抗心肌缺血的心脏保护作用

CDK

Indirubin-3’-oximeKenpaulloneRoscovitinePuralanol A

CDK抑制剂,延长昼夜节律周期

NA

TOPI

喜树碱和Harmine

TOPI抑制剂,延长昼夜节律周期

NA

TOPII

EtoposideMitoxantroneAmsacrine

TOPII抑制剂,缩短昼夜节律周期

NA

SIRT1

SRT2183SRT1720

SIRT1激动剂,降低昼夜节律基因表达

NA

SRTCD1023SERTCL1015

SIRT1激动剂,延长昼夜节律周期,降低振幅

NA

ER

17β-estradiol

缩短昼夜节律周期

NA

PPARRARRXR

罗格列酮

PPARγ激动剂,增强BMAL1表达,调节心血管节律

NA

昼夜节律在药物开发和临床治疗上具有重要作用。时间治疗学是以生物钟为基础,即在精确的昼夜节律时间窗内确定适当的给药时间,获得更好的药动学性质,提高药物疗效,降低与药物代谢相关的毒性,在与昼夜节律相关的心血管疾病(如高血压等)和自身免疫性疾病(如类风湿性关节炎等)等治疗上具有重要作用。生物钟是一个复杂的多环路反馈调控网络。作用于同一靶标的激动剂或抑制剂可能既有益也有害。在评价生物钟小分子调节剂的药理作用时,应全面考察化合物的持续药理作用。

参考文献

1. Ribeiro RFN, Cavadas C, Manuel C Silva M. Small-molecule modulators of the circadian clock: pharmacological potentials in circadian-related diseases. Drug Discov Today. 2021.

2. Ruan W, Yuan X, Eltzschig HK. Circadian rhythm as a therapeutic target. Nat Rev Drug Discov. 2021; 20: 287-307.

3.He B, Chen Z. Molecular Targets for Small-Molecule Modulators of Circadian Clocks. Curr Drug Metab. 2016; 17(5): 503-12.

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