原文始发于微信公众号（药时代）：调节生物钟节律的靶标及其药物研发进展
昼夜节律（Circadian clock，也称生物钟）是生物在进化过程中适应光线、温度等环境因素周期性变化的一种内在机制。哺乳动物的生物钟由主生物钟和外周生物钟组成。主生物钟位于下丘脑视交叉上核（Suprachiasmatic nucleus, SCN），是昼夜节律的起搏器，通过神经和激素信号协调整个身体的细胞振荡器。外周生物钟分布于各组织器官内，如肝、肾、心和肌肉等，具有一定的独立性。
在分子水平，生物钟是由包含多种基因和蛋白的转录翻译反馈环组成，主要包括核心环和次级稳定环，产生并维持基因转录昼夜节律振荡。在上午，核心环路中的CLOCK（Circadian locomotor output cycles kaput）与BMAL1（Brain and muscle ARNT-like 1）形成异二聚体，结合到E-box元件上，驱动PER和CRY基因的表达。随后，PER与CRY蛋白形成抑制性复合物，抑制CLOCK和BMAL1的反式激活。PER与CRY蛋白的稳定性受到平行的E3泛素连接酶途径调节。在夜间，次级稳定环路中核受体亚家族REV-ERBα和REV-ERBβ作为阻遏物，与作为激活物的RAR相关的孤儿受体（RORα、RORβ和RORγ）竞争，结合到ROR/REV-ERB反应元件（RORE）的启动子元件，相互拮抗地调节BMAL1和其他靶基因的表达。另外，D-box也是一种重要的昼夜节律启动子元件，可分别通过PAR-bZIP蛋白激活或E4BP4蛋白抑制。此外，昼夜节律还受到磷酸化、泛素化和乙酰化等翻译后修饰的调控。
昼夜节律紊乱（由睡眠不足、时差、换班工作或营养过剩等引起）可能对健康造成短期或长期的不良影响，与睡眠障碍、心血管疾病、代谢综合症、自身免疫性疾病和癌症等相关。昼夜节律的功能也会随着年龄增长而下降，与神经退行性疾病等相关。因此，生物钟的小分子调节剂（Small-molecule modulators of the circadian clock, SMMCC）靶向核心或非核心生物钟蛋白，调控昼夜节律，在生物钟相关疾病治疗中具有重要潜力，也可以增加对生物钟系统的分子理解。
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小分子调节剂 |
作用机理 |
药理作用 |
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CLOCK |
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CLK8 |
抑制CLOCK与BMAL1二聚化，提高昼夜节律振幅 |
NA |
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CRY1/CRY2 |
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KL001及稳定CRY的衍生物(SHP656、KL101和TH301) |
稳定CRY，延长昼夜节律，抑制Bmal1振幅 |
改善肥胖小鼠的葡萄糖耐量，抑制胶质母细胞瘤干细胞增殖，在体外抑制胶质母细胞瘤生长，在体内增强棕色脂肪细胞分化 |
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KS15 |
抑制CRY，增强E-box介导的转录，抑制昼夜节律振幅 |
抑制乳腺癌细胞生长 |
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REV-ERB |
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GSK4112 |
增强REV-ERB和NCOR肽相互作用 |
抑制原代细胞糖异生和炎症反应 |
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SR9009和SR9011 |
GSK4112衍生物，是REV-ERB的选择性激动剂，可改变昼夜节律行为，生物钟基因表达（BMAL1、PER1和PER2）以及某些胶质母细胞瘤干细胞标志物的表达（如OLIG2和SOX2） |
改善肥胖小鼠的葡萄糖稳态，促进清醒，抗焦虑，抑制胶质母细胞瘤干细胞增殖 |
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SR8278 |
从GSK4112衍生的拮抗剂，可增加细胞中REV-ERB靶基因的表达（如BMAL1、PCK1和G6PC1） |
减轻焦虑和改善心肌损伤 |
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ROR |
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Nobiletin |
激动剂，增强振幅并延长昼夜节律周期 |
改善肥胖及糖尿病小鼠代谢稳态，对炎症和动脉粥样硬化具有广泛疗效 |
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Neoruscogenin |
激动剂，促进ROR与NCOA2/TIF2的相互作用，增强BMAL1表达 |
激活肝脏ROR代谢靶基因的表达 |
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SR1001 |
T0901317衍生物，具有高度反向激动剂活性和对RORα和RORγt具有选择性 |
抑制Th17细胞分化和自身免疫 |
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SR2211、SR1555、地高辛、熊果酸和ML209 |
RORγ反向激动剂 |
抑制Th17细胞分化 |
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SR3335 |
RORα反向激动剂 |
降低肥胖小鼠的血糖水平 |
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SR1078 |
RORα激动剂 |
诱导凋亡，抑制肝癌细胞的生长 |
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RUVBL2 |
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虫草素 |
抑制BMAL1与RUVBL2相互作用 |
改善小鼠时差反应 |
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小分子调节剂 |
作用机理 |
药理作用 |
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CK1/2 |
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CKI-7、IC261、D4476、PF-670462、PF-4800567、longdaysin、LH846和化合物1-3等 |
抑制剂，延长昼夜节律周期 |
抑制CK1可显著延长昼夜节律。CK1广泛参与各种病理生理过程，包括家族性睡眠和情绪障碍 |
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PDE4和MAPK |
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Rolipram |
PDE4选择性抑制剂 |
NA |
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U0126 |
MEK特异性抑制剂 |
NA |
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AMPK |
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二甲双胍 |
AMPK激动剂，干扰生物钟基因和代谢基因的表达模式 |
2型糖尿病药物 |
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GSK3β |
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锂 |
GSK3β抑制剂。GSK3β可磷酸化CLOCK、PER、REV-ERBα和CRY蛋白 |
与昼夜节律紊乱相关的躁郁症的治疗 |
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ADORA2B |
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BAY 60-6583 |
ADORA2B激动剂，稳定PER2 |
增强腺苷信号转导和具有抗心肌缺血的心脏保护作用 |
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CDK |
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Indirubin-3’-oxime、Kenpaullone、Roscovitine和Puralanol A |
CDK抑制剂，延长昼夜节律周期 |
NA |
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TOPI |
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喜树碱和Harmine |
TOPI抑制剂，延长昼夜节律周期 |
NA |
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TOPII |
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Etoposide、Mitoxantrone和Amsacrine |
TOPII抑制剂，缩短昼夜节律周期 |
NA |
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SIRT1 |
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SRT2183和SRT1720 |
SIRT1激动剂，降低昼夜节律基因表达 |
NA |
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SRTCD1023和SERTCL1015 |
SIRT1激动剂，延长昼夜节律周期，降低振幅 |
NA |
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ER |
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17β-estradiol |
缩短昼夜节律周期 |
NA |
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PPAR、RAR和RXR |
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罗格列酮 |
PPARγ激动剂，增强BMAL1表达，调节心血管节律 |
NA |
参考文献
1. Ribeiro RFN, Cavadas C, Manuel C Silva M. Small-molecule modulators of the circadian clock: pharmacological potentials in circadian-related diseases. Drug Discov Today. 2021.
2. Ruan W, Yuan X, Eltzschig HK. Circadian rhythm as a therapeutic target. Nat Rev Drug Discov. 2021; 20: 287-307.
3.He B, Chen Z. Molecular Targets for Small-Molecule Modulators of Circadian Clocks. Curr Drug Metab. 2016; 17(5): 503-12.
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