胃滞留技术何时能够突破?

谈到胃滞留技术,很多人都知道Lyndra公司,由MIT传奇人物Robert Langer创立,利用一种新型的“卫星”技术,实现长效的胃部滞留效果,试图构建吃一片管一周的超长效口服药物。

 

该公司所有管线都处于临床前或Early Phase 1研究阶段。与此同时,另一家致力于胃部滞留技术的公司Intec Pharma相对进展更快,已经进行到临床三期。至今,并没有任何一家药企能够突破胃滞留技术在工业化中的应用……

 

获取原文PPT,关注公众号,对话框输入“INTEC”。

7月22日晚,以色列生物技术公司Intec Pharma 宣布其治疗帕金森病(PD)的候选药物AP-CD/LD一项关键性III期临床试验(ACCORDANCE研究)未达到主要研究终点,与对照药物相比(IR-CD/LD,商品名Sinemet)并没有显著降低帕金森患者的“关”周期时间。这一事件最终导致该公司股价在盘前交易阶段瞬间跌去80%。
 
AP-CD/LD是通过新型口服技术平台(Accordion Pill,简称AP)开发,旨在利用胃滞留和控释技术来增强现有药物的疗效和安全性,以505b2注册路径进行申报
 
首先,我们来了解下Accordion Pill技术平台:
 
AP-CD/LD胶囊剂型采用了一种折叠成手风琴状的可生物降解高分子材料,内含控释药物层和速释药物层,该高分子材料可以在胃中保留长达12小时,以控释的方式向胃肠道上部释放药物;当其离开胃部,就会在小肠中完全降解。
 
胃滞留技术何时能够突破?
 
胃滞留技术何时能够突破?
 
胃滞留技术何时能够突破?
 
观看视频,可以更加直观感受其胃滞留技术。

其次,我们再来分析下帕金森治疗药物为什么需要胃滞留技术平台 ?
帕金森治疗中最经典的药物是左旋多巴/卡比多巴,早期患者规律服药后可以获得较好疗效(称为蜜月期);但随着疾病进展,用药效果不明显,即便增加药量也没法改善症状,还会出现诸如异动症、开关现象等。根本原因是左旋多巴的短半衰期和波动的血药浓度,中晚期患者相比早期患者来说治疗窗范围越来越窄。
 
左旋多巴半衰期较短,仅90min。并且左旋多巴药物又不是全肠道吸收,仅局限于胃肠道上段,在该部位滞留时间大约3-4 小时。超过3-4 小时释放的左旋多巴将不会被吸收,只能通过粪便排出。所以说,单纯的口服缓控释剂型不能克服胃肠道上端滞留时间的问题。因此如何使左旋多巴血药浓度尽可能平稳一直是该疾病治疗领域最热门的研究之一,这也正是胃滞留技术平台Accordion Pill的最大优势。
 
胃滞留技术何时能够突破?
 
胃滞留技术何时能够突破?
 
胃滞留技术何时能够突破?
 
现在,我们来分析下AP-CD/LD的I期PK数据:
分别在第一天给予标准左旋多巴IR-CD/LD 1.5片(25/100mg/片),vid (0, 3, 6, 9, 12 hours);在第八天给予AP- CD/LD  50/500mg,tid (0, 5, 10 hours)进行PK对比研究。与标准口服左旋多巴治疗相比,AP- CD/LD 50/500 mg tid治疗可降低左旋多巴的血浆变异性。
 
胃滞留技术何时能够突破?
 
AP-CD/LD的2期POC临床数据:
这是一项II期多中心、开放、随机交叉、多剂量对照临床试验。结果显示,AP-CD/LD 50/500 mg相比现有治疗方式能显著减少“关”时间和“异动症“时间。
 
胃滞留技术何时能够突破?

大家要注意:这是505B2,改的不是药效,是药效在血浆中的稳定表达和延长表达时间。所以1期和2期的数据如果表现符合预期设计,相比1类新药可以更大提升3期的成功概率。

1期PK数据完全符合预期,与标准口服左旋多巴治疗相比,AP- CD/LD 50/500 mg tid治疗可降低左旋多巴的血浆变异性,曲线很好。2期又进一步验证了临床效果差异,比现有治疗方式能显著减少“关”时间和“异动症“时间。这是非常有说服力激动人心的数据啊,成功就在眼前。

 

一切迹象显示都非常良好,继续投资,继续推进,三期成功、NDA上市都是志在必得,市场普遍也一致看好。
可惜,败就败在3期。做药就是这样,总以为前面一路顺风,老天庇佑,自信满满。可是失败总是在败在最意料不到的地方。
 
AP-CD/LD的3期临床试验设计:
这是一项多中心、全球、随机、双盲、双模拟、主动控制的平行组试验(ACCORDANCE研究),在美国、欧洲和以色列的90多个临床研究中心进行,受试者为晚期帕金森病成人患者,旨在确定胃滞留的AP-CD/LD相比速释的卡比多巴/左旋多巴(IR-CD/LD,Sinemet)是否能更有效减少患者的“关闭”时间。这个试验招募462位患者,全部使用6周Sinemet并找到最佳剂量。其中320人然后随机双盲分成两组分别使用13周AP-CD/LD和IR-CD/LD。
 
最终结果发现,AP-CD/LD可以改善帕金森病患者的症状,但与IR-CD/LD相比并不能显著缩短患者的“关闭”时间(off time),没有达到具有统计学意义的终点目标。在安全性方面,AP-CD/LD 治疗相关的不良事件与CD/LD已知的不良事件一致,未发现新的安全性信号。
 
 胃滞留技术何时能够突破?
 
虽然二期试验成功而三期失败的临床试验项目并不罕见,但很多是以创新药为主的,但像AP-CD/LD这样经过剂型改良以505b2注册路径申报的老药,之前已经经过了一期试验中PK数据和二期疗效数据的验证,最终导致失败的项目并不多见。
 
那么,引起失败的根本原因是什么呢?是因为二期样本量较小引起的假阳性,还是一期PK数据中左旋多巴血药浓度变异性不是更小,还是临床试验中受试者入组人群的原因,还是临床试验开展中出现的其他问题,还是二三期临床试验设计方面存在差异呢?
 
以上这些都是我们的猜测,最准确的原因当然还需要等Intec Pharma公司的官方解释。若有其他对这个感兴趣的小伙伴愿意和我们一起探讨,可以在公众号后台联系我们。
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