第五款CAR-T疗法获批！也是首款BCMA靶向CAR-T疗法、第二款BCMA靶向药物

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关键词：BCMA；CAR-T疗法；MM

2021年3月26日，百时美施贵宝（BMS）和蓝鸟生物（bluebird bio）宣布FDA已批准其Abecma(idecabtagene vicleucel; ide-cel)用于治疗既往接受过三种以上疗法的成人复发/难治性多发性骨髓瘤（R/R MM）。这意味着Abecma将成为全球批准的首款BCMA靶向CAR-T疗法，同时也是继葛兰素史克Blenrep（belantamab mafodotin-blmf）之后全球批准的第二款BCMA靶向药物。

ide-cel，又叫 bb2121，是蓝鸟生物与新基（后被BMS收购）共同开发的一款靶向B细胞成熟抗原（BCMA）的嵌合抗原受体（CAR）T细胞疗法。据协议，新基和蓝鸟生物共同负责bb2121在美国市场的开发、生产及商业化，新基独自负责bb2121在美国以外市场的生产和商业化事宜。

BCMA是一种跨膜糖蛋白，属于肿瘤坏死因子（TNF）受体超家族，也被称为TNFRSF17或CD269，广泛表达于MM细胞，不在其它正常组织中表达（除了浆细胞），是开发治疗R/R MM患者的热门靶点。2020年8月，葛兰素史克的Blenrep（belantamab mafodotin-blmf）被FDA批准单药用于治疗R/R MM成年患者，这些患者之前至少接受过四种治疗。不过该药是由BCMA靶向单克隆抗体和细胞毒药物澳瑞他汀F（auristatin F）通过不可切割的连接子组成的一款抗体偶联药物（ADC）。

ide-cel的获批可谓一波三折，2020年5月FDA拒绝受理其生物制品许可申请（BLA），理由是：经过初步审查，FDA认为BLA中的化学、制造和控制（CMC）模块需要进一步细节来完成审查。2020年7月，百时美施贵宝和蓝鸟生物又重新递交BLA，同年9月FDA受理该BLA，同时授予优先审查资格。

此次Abecma获批是基于关键临床研究KarMMa的数据。该研究是一项开放标签、单臂、多中心、跨国Ⅱ期研究，入组患者先前至少接受过3种疗法且对最后一种疗法无效的过度预治疗复发和难治性多发性骨髓瘤患者。结果显示：在100例疗效可评估的患者中，总缓解率(ORR)为72%，其中28%达到严格的完全缓解（sCR）。所有产生应答患者的中位缓解时间为30天，中位缓解持续时间为11个月，达到sCR患者的中位缓解持续时间为19个月。在28例达到sCR的患者中，有65%患者的缓解持续至少12个月。

目前，全球已经批准五款CAR-T疗法，适应症也不完全相同。除了Abecma，另外四款CAR-T疗法的作用靶点均是CD19。

第五款CAR-T疗法获批！也是首款BCMA靶向CAR-T疗法、第二款BCMA靶向药物

据各公司财报，Yescarta是销售额最高的一款CAR-T疗法，2020年全球CAR-T疗法市场规模达10.81亿美元。据弗若斯特沙利文报告，2024年全球CAR-T疗法市场规模有望达到66亿美元，2030年达到218亿美元。照目前来看，CAR-T疗法市场远未饱和，多家企业纷纷布局。

目前，强生/传奇生物的西达基奥仑赛（LCAR-B38M/JNJ-4528，下称cilta-cel）、药明巨诺的瑞基仑赛也已递交上市申请。此外，国内外还有多款在研CAR-T疗法，如BMS/蓝鸟生物共同开发的第二代BCMA靶向CAR-T疗法bb2127、驯鹿医疗/信达生物的CT103A（IBI326）、科济生物的CT041和CT053、恒润达生的抗人CD19-CD22 T细胞注射液、亘喜生物的GC012F等，其中bb2127是在ide-cel的基础上进一步开发的产品，结合了一种PI3K抑制信号，可生产出一种富集“记忆T细胞”的CAR-T产品；CT041作用靶点是CLDN18.2，拟开发用于治疗CLDN18.2表达阳性、既往经系统治疗后出现进展或复发的晚期胃腺癌/食管胃结合部腺癌、胰腺癌等适应症（CLDN是正常组织紧密连接最重要的一种蛋白质，参与机体生理过程如细胞旁通透性和电导的调节，研究发现CLDN18.2在胃癌、食管癌、胰腺癌等肿瘤呈现高表达）；CD19-CD22 T细胞注射液是一种针对CD19、CD22靶点的基因工程修饰的自体CAR-T细胞制品，拟开发用于治疗复发/难治B细胞急性淋巴细胞白血病；GC012F是一款靶向BCMA和CD19的CAR-T疗法，被开发用于治疗MM。

此外，除了开发针对肿瘤的CAR-T疗法，再生之城开发出一款针对HIV感染的CAR-T疗法，它能有效诱导感染HIV-1的CD4 T淋巴细胞的细胞溶解的嵌合抗原受体T细胞（VC-CAR-T），旨在重建可靠的免疫监测，根除重新激活的HIV-1感染细胞，具有功能性治愈艾滋病的潜能。若未来CAR-T疗法适用范围可进一步扩大，其市场规模将有望进一步扩大。

大多数CAR-T疗法需要从患者体内获取T淋巴细胞进行基因工程改造，然后注回患者体内，其生产流程复杂，耗时耗力，广泛使用受限。目前已有企业开发“即用型”同种异体CAR-T疗法，它利用健康供体中获得的T细胞进行基因工程改造，生成的CAR-T细胞能够被冰冻储存，在需要使用的时候就可以直接化开给患者注射。不仅大大降低产品成本，同种异体CAR-T疗法还为病毒感染的患者，和/或患有其他无法使用自体细胞的肿瘤患者提供了重要的治疗选项。

2020年12月，瓴路药业和Allogene Therapeutics成立的合资公司Allogene Overland Biopharm，在大中华区、韩国和新加坡开发、生产和商业化即用型同种异体CAR-T（AlloCAR-T™）疗法，用于血液癌症和实体瘤的治疗。此外，我国科济生物、恒润达生、亘喜生物、驯鹿医疗、博雅辑因等企业也正在开发同种异体CAR-T疗法。