思南峰会CD47主题问题解答

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药时代编者按

2020年3月12日下午4点投资董事总经理李佳博士的邀请宜明昂科创始人、董事长兼CEO田文志博士天境生物首席执行官申华琼博莅临思南峰会,分别分享了他们公司在CD47领域的布局与最新进展,并热情地回答了与会朋友们的问题。田博士与申博士专业的解读、精彩的演讲备受朋友们的好评,吸引了近4000人次的观看。

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PPT | 田文志博士、申华琼博士思南峰会CD47主题演讲资料

 

应广大朋友们的要求,药时代有幸获得授权,在此分享专家们对朋友们提出的问题的解答。
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1

针对该类靶点,有合适的小分子研发策略么?请问您怎么看待Aurigene开发的小分子CD47抑制剂AUR-104,小分子抑制剂是否有其优势,是否必须和抗体联用?

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就CD47靶点,我们可以考虑一些小分子来调控CD47蛋白的表达,或者抑制SIRPa胞内信号的传递来调控巨噬细胞对于肿瘤细胞的吞噬作用。

 

我是搞生物药研发的,对小分子研发是外行。不过,考虑到SIRPa的生物学活性,即通过胞内ITIM传递抑制信号而抑制巨噬细胞活性,针对ITIM及对应的磷酸酶应该可以开发小分子药。

 

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开发小分子去干扰细胞胞内的活性可能会有非CD47-SIRPa特异性的问题。我们可以借鉴PD-1/PD-L1小分子的药物开发。Peptide、Peptidomimetics、Macrocyclic peptide (BMS、Gilead、Curis、Aurigene,等等)都有很promising的结果(临床前及phase 1)。

 

2

 

为什么TTI-621产生明显的血小板毒性?

 

TTI-621产生的血小板毒性是一过性的,只有在首次给药后的一周内出现一过性的血小板下降,但下降幅度不大,随着后续连续给药,逐渐恢复正常。一过性下降的原因不清楚,有可能与给药速度太快有关。目前TTI-621的剂量已从0.2mg/kg递增到了1.4mg/kg, 血小板毒性相关的剂量限制毒性(DLT)并没有观察到。

 

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3

TT-621虽然跟红细胞不结合,但是临床还是做了瘤内注射,说明IⅤ给药还是有毒性或无功能?体外的红细胞结合实验不能反应体内情况?

瘤内注射不是因为毒性,而是针对某些肿瘤(CTCL)。IV给药的整体ORR是18-29%,而5F9的单药疗效只有5-10%。

TTI-621临床上一直都没有看到红细胞毒性,这和体外的实验结果(不结合红细胞)相吻合。

目前Trillium已扩大IV给药的适应症,相关信息可参看临床试验信息(NCT02663518 )。

 

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4

申博,贵公司抗体采用什么亚型?

 

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我们的CD47抗体是IgG4亚型。

 

 

5

SIRPa-Fc在体内杀伤肿瘤是以ADCP为主?还是以ADCC/CDC为主?

主要是以ADCP为主,因为给药前如果体内去除巨噬细胞(用Clodronate liposomes), IMM01 就完全丧失了疗效,尽管有NK细胞存在。

我们的体外实验证实,IMM01具有很强的ADCP及一定的ADCC活性,但完全没有CDC活性(这同样是由靶点在细胞膜的极化所决定的,Fc融合蛋白很难引起靶点极化)。

 

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6

肿瘤细胞会表达糖基化修饰的CD47吗?与红细胞的修饰类似,那么抗体是不是不能识别这类肿瘤?

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有可能。尽管我们目前的体外肿瘤细胞系筛选,发现TJC4抗体与几乎所有的肿瘤细胞都有结合,而且红细胞是糖基化修饰机制十分突出,其糖基化修饰的pattern和程度和其他细胞并不相同,但是我们不排除某些病人的肿瘤细胞也会表达与红细胞类似的糖基化修饰CD47分子,这也恰好为我们在临床上开发特异性biomarker提供了很好的科学依据。

 

通过大量的体内外实验证明,我们的IMM01与所有检测过的肿瘤细胞都结合(只要CD47是阳性),而对大样本红细胞则完全不结合。

 

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7

请问,以现在的数据看,CD47抗体对实体瘤效果普遍不太好,您的观点是什么,combo或双抗

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目前CD47抗体在实体瘤上的疗效还有待临床数据的进一步积累,Alexo公司的ALX-148最近在头颈癌胃癌上分别和Pembrolizumab和Trastuzumab联合治疗的数据提示CD47抗体在联合治疗上针对实体瘤还是有希望的。双抗的话,目前还没有临床数据公布,其开发的初衷可能更多还是来自于通过另外一个arm来靶向肿瘤细胞,降低红细胞的结合能力。

 

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Combo和双抗都很有希望。

 

8

申博,10ug/ml上红细胞上有微弱的结合,有没有模拟临床上的血药浓度做红细胞上的结合?

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我们在体外的红细胞结合实验中使用了更高的抗体浓度,结果显示在高剂量下抗体仍然只是与红细胞有微弱的结合。

 

 

9

请问申博,CD47在RBC和tumor cell上的糖基化是不一样的吗?

 

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红细胞和肿瘤细胞上的糖基化是存在一定差异的,目前我们正在就具体的糖基化修饰在做更深入的研究。

 

 

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请问田博和申博,如何看待靶向SIRPa的单抗或CD47-Fc融合蛋白?

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目前大量的临床前及临床数据显示,仅仅阻断SIRPa和CD47的相互作用,难以达到预期的治疗效果。SIRPa的单抗或CD47-Fc融合蛋白由于只是起到了阻断信号的作用,因此他们的作用很有可能会明显低于CD47抗体的疗效。

 

毫无疑问,靶向SIRPa(抗体或者CD47-Fc融合蛋白)多半不会出现红细胞毒性,但药效也是有限的,因为不能选IgG1,只能选IgG4,无法充分激活巨噬细胞(激活巨噬细胞需要Fc-Fc gamma R相互作用), 只能与其它IgG1类抗体联用,依赖IgG1的ADCP发挥作用。这样的话,用药的局限性就比较大,因为无法与IgG4类抗体(比如PD-1抗体)联用(即使联用也达不到预期效果)。

 

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请问block CD47 和block sirp alpha在strategy方面有什么不同?

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不论target是CD47还是sirp alpha,都需要从安全性和有效性两方面来考虑。靶向CD47的药效比较明显,但安全性需要重点关注。但靶向sirp alpha需要从有效性上来进行分子的设计和优化。

 

 

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请教田博、申博,如何看待单抗的去岩藻糖基化策略,是否有必要通过去岩增强ADCC效应?

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考虑到靶向CD47的安全性问题,目前临床CD47单抗都是采用的是IgG4。通过去岩增强ADCC效应可能会带来严重的临床安全性问题,因此不建议。

 

针对CD47靶点,还是不要为好,否则毒性太大,因为CD47不是肿瘤细胞独有的,正常细胞也表达。

 

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靶点的选择是非常重要的,两家公司都有非常前瞻的布局。四年前没有太多数据的时候,两位如何笃定选择了这个靶点,推而言之,现在该如何选择前瞻的靶点?

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我们的研发团队在免疫学研究领域具有丰富的经验,特别是通过调节巨噬细胞来发挥抗肿瘤免疫的作用,我们知道在肿瘤微环境的免疫细胞中,巨噬细胞的比例非常高,如何能够更好地激活这些细胞,是我们一直在思考的问题,CD47无疑是针对巨噬细胞的众多靶点中极富潜力的一个。

 

我早在2010年(当时还在美国的ImClone公司工作)就开始针对CD47靶点做抗体药物开发了,只是由于公司被礼来并购以后不幸砍掉了这个项目。回国后一直没有放弃对该靶点的钟爱,所以在自主创业时就毫不犹豫地选择了该靶点。

 

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CD47的indication选择有生物学机制的clue哪些scientific design?

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肿瘤细胞的CD47表达和肿瘤微环境中巨噬细胞的浸润程度是选择适应症的关键。同时,我们也在积极探索TJC4与其他药物在不同适应症上的联合治疗。

 

当然有,只要高表达CD47,同时肿瘤微环境又有相对多的巨噬细胞(无论是M1或M2,因为IMM01也可以激活M2对肿瘤细胞的吞噬),都有可能对CD47靶向药物产生良好反应。

 

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请问: 1.这个分子猴体内组织分布如何,最高剂量的毒性结果除溶血还观察到了哪些?2.天境的两个1000L Batch支持的中国IND吗?3.有无计划后期临床对标哪一个阳性药治疗AML

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我们的抗体在毒理实验里显示出良好的安全性。我们于去年已经获得了中国NMPA临床试验批准,即将开展I期临床试验。

 

 

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红细胞不结合,CD47还表达在很多其他正常组织啊,做ADCC是不是太危险了?

按道理是这样的,但正常组织一般表达CD47 的水平比较低,加上用药剂量的原因,多半不会出现严重问题,反倒是红细胞,需要特别小心。

 

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请问block sirp alpha用何种形式的IgG substyle?

IgG4。

 

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请教田博,in vitro未观察到红细胞凝集现象,那么体内重复毒性实验有无观察到脱靶效应

体外是否引起红细胞凝集与体内是否脱靶没有直接相关性。我们的项目没有观察到体内脱靶效应。

 

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田博,您觉得你们这个设计的优势主要是去除糖基化位点和选用改造的IgG1(去除ADCP但保留了ADCC)吗?

我们的分子具有正常的ADCP活性但相对较弱的ADCC活性。一般而言,Fc融合蛋白的ADCC活性多半没有同一靶点抗体的ADCC活性强,因为ADCC活性不仅仅是Fc的事情,还与靶点能否(被抗体结合以后)在细胞膜上极化有关。

去除糖基化显然可以增加蛋白均一性、减少免疫原性、增强靶点活性、进一步去除红细胞结合活性。

 

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田博,IMM01动物实验血液瘤模型有无类似过多细胞因子释放或TLS症状?

我们用的血液瘤模型小鼠多半是SCID鼠,没有T&B淋巴细胞,没有出现过细胞因子风暴

 

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田博,SIRPa为什么不与红细胞的CD47结合呢?机理是什么?

主要与CD47 在红细胞膜上的构像有关(具体信息看参看Trillium公司的研究数据)。

 

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请问田博您的管线中双抗还有哪些产品?

CD47/CD20, CD47/Her2, CD47/PD-L1, CD47/FLT-3等等。

 

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田博,贵公司抗体有血小板结合活性吗?会引起血小板减少吗?

我们的IMM01与血小板结合活性很弱,只有在很高浓度时才有微弱的结合,在治疗计量是不会引起明显的血小板毒性的,这一点非常确定。

 

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田博,都说融合蛋白与CD47的亲和力较弱,是硬伤,您怎么看?

首先,作为靶向药物, 靶点亲和力在纳摩尔水平都能达到疗效要求,在此前提条件下,如果抗体与融合蛋白的靶点亲和力没有数量级的差别,临床疗效是不具有显著差异的;另外,在一定亲和力范围内,亲和力并非越高越好,太高了反倒会出现更强的毒副作用;最后,我们IMM01与CD47的亲和力是~3×10-9M,完全达到了体内疗效要求。所以,我不认为“融合蛋白的亲和力是硬伤”之说有任何意义。

 

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