Cell发文：辉瑞/BioNTech的SBNT162b2和Moderna的mRNA-1273对部分新冠突变株效果不佳

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Cell发文：辉瑞/BioNTech的SBNT162b2和Moderna的mRNA-1273对部分新冠突变株效果不佳

自2019年12月首次描述人类感染严重急性呼吸综合征冠状病毒2（SARS-CoV-2）以来，已有多种疫苗被批准用于人类。BNT162b2（由辉瑞公司生产）和mRNA-1273（由Moderna公司生产）是基于脂质纳米粒递送的mRNA，其编码早期分离的SARS-CoV-2融合棘突蛋白。

随着全球疫情的不断扩大，一些新的变异株也相继出现。Alejandro B. Balazs团队发现，BNT162b2（由辉瑞公司生产）和mRNA-1273（由Moderna公司生产）对部分SARS-CoV-2突变株作用不佳。

2021年3月12日，国际顶级期刊Cell上发表了一篇题为“Multiple SARS-CoV-2 variants escape neutralization by vaccine-induced humoral immunity”的文章。该文章由美国Ragon研究所的Alejandro B. Balazs团队发表，揭示了由于SARS-CoV-2变异体的不断出现，BNT162b2和mRNA-1273疫苗仅实现新变异体的部分交叉中和，对部分新冠变异株的中和作用欠佳。

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图片来源：Cell

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1、引起关注的SARS-CoV-2变异体的出现和全球传播

自2019年12月首次出现SARS-CoV-2感染病例以来，已有超过1.07亿例确诊感染病例被记录在案。目前，病毒逐渐出现多样化趋势，出现了六个不同的主要谱系与许多变种。这些变异的一个子集已被世界卫生组织列为关注的变异，因为存在可能增加传染性、毒力或逃避免疫反应的突变。研究者将重点放在英国（B.1.1.7）、丹麦（B.1.1.298）、美国（B.1.429）、巴西和日本（P.2和P.1）以及南非（B.1.351）上，这些变异体大多出现在2020年末（图1A–B）。尽管这些变体中自然产生的突变跨越整个棘突蛋白，但它们主要发生在S1和RBD中，这是中和抗体的主要靶点（图1C）。

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图1（图片来源：Cell）

在分析了GISAID中每个谱系的SARS-CoV-2刺突序列后，研究者确定了代表每个谱系的显性循环菌株的一致序列突变（图1D）。在B.1.351谱系的情况下，研究者研究了三个显性变异体，它们包含了大多数沉积序列，将其命名为v1、v2和v3。三种主要的RBD突变是：（i）N501Y，存在于B.1.1.7、P.1和B.1.351变异体中；（ii）E484K，存在于P.2、P.1和B.1.351变异体中；（iii）K417T存在于P.1变异体中，K417N存在于B.1.351变异体中。另外，在丹麦水貂中发现的B.1.1.298变异在RBD中含有Y453F突变，加利福尼亚变异B.1.429含有L452R。尽管有很远的相关性，但2002年香港冠状病毒爆发的SARS-CoV和新生蝙蝠衍生的WIV1-CoV与SARS-CoV-2共有76％的刺突同源性。

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图1（图片来源：Cell）

2、疫苗对循环中的SARS-CoV-2株产生中和反应

研究者收集了一组接受一剂或两剂BNT162b2或mRNA-1273疫苗的个体，并使用了基于发光的慢病毒假病毒中和试验评估高通量系统中SARS-CoV-2变体的中和作用（图2A-B）。该人群相对年轻（中位年龄：33岁，年龄范围：23-67岁），女性为56%（27/48），男性为44%（21/48）。研究者发现，接受2次全剂量BNT162b2或mRNA-1273（第二次给药后>7天）的个体对野生型SARS-CoV-2具有强烈的中和作用，而仅接受一次剂量的个体具有较低但可检测到的中和作用（图2C）。中和程度与总抗RBD抗体水平相关（图2D）。尽管性别似乎不影响野生型中和滴度，但似乎存在年龄依赖性，20多岁和30多岁的年轻人比老年人有相对较高的反应（图2E-F）。

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图2（图片来源：Cell）

接受两剂疫苗的个体中D614G（D614G是最早出现并迅速成为全球主导的变体之一）的中和作用略有降低（对于2剂量的BNT162b2，降低约2倍）（图3A–C），这种效果在接受另一种疫苗的个体中更为明显（对于1剂量的mRNA-1273，p<0.05），尽管可以检测到野生型SARS-CoV-2的中和作用，但其中一些疫苗的D614G中和作用无法检测到（图3B）。36%（8/22）的2剂量BNT162b2受试者和50%（2/4）的2剂量mRNA-1273疫苗受试者未检测到B.1.351 v2的中和（图3A-B）。在只接受1剂量BNT162b2或mRNA-1273的个体中，0%（无）检测到B.1.351 v2和v3的中和，这表明，单剂量的现有mRNA疫苗可能不足以在先前未感染的个体中诱导交叉中和抗体反应。三名报告曾感染过COVID-19或严重接触过该病毒的个体，其大多数变异的中和滴度最高，并表现出B.1.351、SARS-CoV和WIV1-CoV的大量交叉中和（图3A-B）。这表明，既往感染与疫苗接种相结合可能导致最大范围的交叉反应中和抗体反应，即使是针对远缘冠状病毒。

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图3（图片来源：Cell）

与野生型相比，在接受2剂BNT162b2的人群中，中和作用的平均减少倍数为B.1.1.7的2.3倍、B.1.1.298的3.4倍和B.1.429的2.9倍（图3C）。然而，巴西/日本的P.2变体（其RBD包含E484K突变）的中和作用显著降低（13.4倍，P<0.001）（图3c和s2）。令人惊讶的是，所有三个南非B.1.351菌株的中和作用均大大降低（v1为75.4倍，v2为97.2倍，v3为93.6倍，所有三个均p<0.0001）。中和作用的这些实质性差异不能用棘突蛋白表达的差异（图3D）来解释。

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图3（图片来源：Cell）

3、B.1.351变体的中和抗性主要归因于RBD突变

为了更好地研究突变对B.1.351中和抗性的影响，研究者探索了位于突刺RBD区域内外的突变的贡献。值得注意的是，在B.1.351谱系中发现的许多替换和缺失在结构上与S1结构域非常接近（图4A）。然而，该谱系中86.2%的可用GISAID序列以三种不同的模式存在这些突变，即B.1.351v1（46.6%）、v2（31.6%）和v3（8.0%）。研究者创建了假病毒，其中B.1.351 v1和v2的RBD区被还原为其原始的野生型武汉序列（v1 / wtRBD和v2 / wtRBD），同时保留了所有其他B.1.351 v1或v2突变。值得注意的是，对接受22剂BNT162b2疫苗的22名个体进行的血清中和测定显示，在没有RBD突变的情况下，对B.1.351 v1和v2的中和与D614G相当（图4B–C）。仅携带三个RBD突变（K417N，E484K和N501Y）的假病毒在很大程度上（但不是全部）概括了逃避表型（图4C）。

在回归分析中， RBD突变在决定了90.5％（B.1.351 v1）和75.3％（v2）的中和差异，而RBD之外的突变决定了3.1％（v1 / wtRBD）和17.6％（v2 / wtRBD）。这些结果表明，尽管RBD突变确定了疫苗诱导的中和反应的大部分逃逸，但在其他突变的情况下，尤其是在B.1.351 v2变体中发现的突变，也有一定的作用。

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