聚焦药靶：P53的新药开发即将迎来破冰时刻？

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P53基因是细胞内一种重要的抑癌基因，位于人类17号染色体的短臂上，由11个外显子和10个内含子构成，编码分子量为53kD的蛋白。正常生理状态下，P53蛋白表达水平很低，细胞受到外界刺激后，如DNA损伤，原癌基因刺激等，P53蛋白表达水平升高，稳定性增强。P53蛋白的抗肿瘤作用主要是阻滞细胞周期的G1/G0期，使细胞不能进入S期，从而抑制细胞的生长；同时，P53蛋白可以进入细胞核，与特异DNA结合并促进基因的表达，对细胞抑制因子基因起到转录激活的作用。

图片来源：Nature

P53基因突变是许多肿瘤发生的重要原因之一，基因突变主要包括点突变和等位基因的缺失。有研究报道，在大约200多种不同肿瘤中，有50％的肿瘤带有P53基因突变［1］。P53基因突变可以导致P53蛋白正常功能的缺失，引发显性负向效应；另外，P53基因突变可以获得新的生理功能，如由抑制细胞增殖转换为促进细胞生长，诱导VEGF分泌，对抗肿瘤药物耐受，以及P53家族其他成员（P63和P73）的失活等等。近年来，随着分子生物学技术的快速发展，人们对于肿瘤产生的病因及发生发展的研究已经深入到分子水平。由于P53基因在细胞周期调控及诱导细胞凋亡过程中具有重要的生物学功能，同时在肿瘤中非常高频率的突变及功能失活，因此利用P53基因进行肿瘤治疗已经成为研究的热点[2]。然而，P53蛋白的表面光滑，没有合适的口袋能够与化合物结合，因此成药方面的挑战也不容忽视。

图片来源：Nature

目前，研究人员除了直接恢复P53蛋白的功能之外，也从P53信号通路的其它方面着手，例如使用MDM2抑制剂阻断P53的降解。此外，还在开发基于PROTAC、mRNA等创新技术的潜在疗法，以及多种不同作用机制的联合疗法等，以探索它们在治疗携带P53突变癌症方面的潜能。

1、gendicine

Gendicine是由深圳赛百诺研发的携带有野生型P53基因的重组人P53腺病毒注射液，是2003年由中国批准的世界上第一个基因治疗产品。它可通过表达抑癌基因P53，刺激机体产生特异性抗肿瘤免疫反应，上调多种抗癌基因和下调多种癌基因活性，从而瀑布性增强抑癌作用，特异地引起肿瘤细胞程序性死亡，从而实现杀伤肿瘤的目的。基于在30,000多名患者中使用12年的商业应用，以及超过30种已发表的临床研究，gendicine已展示出色的安全性，并且与化学疗法和放疗疗法相结合时，已显示比单独的标准疗法明显更高的反应率。在适应症上，除头颈癌外，gendicine还成功地用于治疗各种其他癌症类型和疾病的不同阶段；13项已发表包含长期生存数据的研究表明，gendicine联合疗法可产生无进展生存时间，该生存时间明显长于单独的标准疗法。

2、eprenetapopt

Eprenetapopt（APR-246，又名PRIMA-1MET）是由Aprea Therapeutics研发的一种小分子，被证明能够将突变和失活的P53蛋白恢复成野生型P53的构象和功能，并将其重新激活，从而诱导人类癌细胞的程序性细胞死亡。2021年1月，Aprea Therapeutics公布了eprenetapopt联合阿扎胞苷（AZA）、AZA单药疗法治疗TP53突变型骨髓增生异常综合症（MDS）的3期临床试验的主要结果。结果显示，该试验没有达到完全缓解率（CR）的主要终点：在数据截止时，与AZA组相比，eprenetapopt+AZA组的CR更高，但没有达到统计学意义。在154例意向性治疗（ITT）人群中，eprenetapopt+AZA组的CR为33.3%（95%CI:23.1%-44.9%）、AZA组为22.4%（95%CI:13.6%-33.4%）(p=0.13)。在数据收集截止时，虽然某些次要终点包括客观缓解率（ORR）和缓解持续时间（DOR）的分析，似乎有利于eprenetapopt+AZA组，但没有统计学显著差异，2组的总生存期（OS）中位数相似。

3、QPI-1002

QPI-1002是由Quark制药公司开发的一类靶向P53基因的siRNA类药物，也是第一个用于人体全身给药的siRNA药物。它是合成的双链RNA寡核苷酸，对核酸酶具有抗性，设计用来通过RNA干扰的方式暂时抑制P53基因的表达。该药物目前已经获得美国FDA及欧洲EMA的孤儿药认定，并且其用于预防死亡捐献者肾移植患者出现的移植肾功能延迟恢复（DGF）适应症获得了美国FDA的快速通道指定。目前，苏州瑞博已与Quark达成合作，共同开发QPI-1002用于急性肾损伤。

4、KRT-232

KRT-232是由因美纳开发的一种与MDM2相互作用的强效和选择性小分子口服抑制剂，2021年4月，因美纳宣布与Kartos Therapeutics公司建立新的合作伙伴关系，共同开发TP53伴随诊断产品。KRT-232可激活P53水平以加速TP53野生型癌症中肿瘤细胞的死亡，目前已经进入治疗骨髓纤维化的全球3期临床试验，此前曾获得FDA授予治疗默克尔细胞癌和骨髓纤维化的孤儿药资格。

5、ALRN-6924

ALRN-6924是由Aileron Therapeutics开发的MDM2/MDMX双重抑制剂。此前研究者分析2名黑色素瘤患者接受ALRN-6924治疗前后的基因表达数据，结果发现，ALRN-6924治疗后激活了P53基因，并且肿瘤组织中代表CD8+T细胞的基因表达增加，IFN免疫应答相关基因的表达也上调，患者免疫系统活性得到提高。2021年7月，Aileron Therapeutics宣布在美国和欧洲启动ALRN-6924对接受化疗的非小细胞肺癌(NSCLC)患者化疗保护的Ib临床。

6、APG-115

APG-115是由亚盛医药开发的小分子MDM2抑制剂，对MDM2具有高度结合亲和力，通过阻断MDM2-P53相互作用从而恢复P53肿瘤抑制活性，目前已在不可切除/转移性黑色素瘤或晚期实体瘤患者的2期临床试验中获得积极结果。2021年 ASCO年会数据显示，APG-115联合帕博利珠单抗治疗对PD-1/PD-L1抑制剂耐药黑色素瘤患者的疾病控制率（DCR）达60.9％，ORR达到17.4％。

展望

P53是人们目前了解较多的一个基因，从文献数量来看，关于P53的新发现并未随着时间的增长而下降，甚至多数都刊发在CNS级[3]刊物上，参与P53研究的团队也越来越庞大。随着对P53调控途径的了解愈加充分，越来越多的人开始对其应用前景表示乐观。因此，进一步探究P53的调控机制，对于揭开肿瘤的发生原因以及寻找更合适的治疗策略都具有重要意义。

参考文献

[1] Efeyan A , Serrano M . p53: Guardian of the Genome and Policeman of the Oncogenes[J]. Cell Cycle, 2007,6(9):1006-1010.

[2]张仁峰, 公蕾. p53基因与肿瘤治疗研究进展[J]. 现代免疫学,2016(36):150-153.

[3] Armstrong S. P53: the gene that cracked the cancer code[M]. Bloomsbury Publishing, 2014.

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