糖尿病新靶点井喷,谁最具潜力?

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糖尿病新靶点井喷,谁最具潜力?

糖尿病新靶点井喷,谁最具潜力?

近年来,胰高血糖素样肽1受体激动剂(GLP-1 RA)和钠葡萄糖共转运蛋白2抑制剂(SGLT-2i)在2型糖尿病中表现出具有心血管保护和降低死亡率风险益处,使其在临床应用和市场中处于迅猛发展的势头,而糖尿病以及合并症的新药研发也并没止步。

糖尿病新靶点井喷,谁最具潜力?

01
激活素II型受体调节剂
激活素II型受体调节剂与激活素II型受体AB的亲和力高于其天然配体(肌生长抑制素,激活素和生长发育因子11),并减弱了受体对肌肉生长的抑制作用,进而引起肌肉体积增加和脂肪组织减少,从而引起胰岛素敏感性增加。
Bimagrumab是同类产品中的第一个也是唯一的药物。今年1月公布了一项II期临床试验结果,在为期10周的研究期间,与安慰剂相比,单次静脉注射Bimagrumab不仅增加了人非脂质质量,还显著降低了总脂肪质量(FM),并改善了没有节食健康胰岛素抵抗志愿者的胰岛素敏感性。这些结果表明,Bimagrumab可能代表了一种治疗肥胖和相关代谢紊乱患者的新方法。
02
胰淀素或胰淀素-降钙素双重受体激动剂

人胰淀素(胰岛淀粉样肽)是由胰岛β细胞合成分泌、37个氨基酸组成的多肽类激素,与胰岛素、胰高血糖素等协同调节糖稳态。胰淀素受体具有与降钙素受体相同的核心结构,胰淀素降钙素双重受体激动剂与两个受体结合,会更有效导致胰淀素受体的激活,从而更有效地减少胰高血糖素的分泌和体重。普兰林肽是一种获批作为1型糖尿病(T1D)和2型糖尿病(T2D)进餐时胰岛素治疗辅助药物的纯胰淀素激动剂。

目前尚无胰淀素降钙素双重受体激动批准上市,但有三种新药物正在开发中。由诺和诺德(Novo Nordisk)开发的AM833是一种纯胰淀素受体激动剂,目前用于肥胖治疗处于II期阶段。20206月公布的两项临床试验的顶线结果数据显示,在治疗第26周,AMG833 4.5mg组体重下降10.8%、安慰剂组体重下降3.0%,达到了研究的主要终点。治疗前后的差异有统计学意义。研究中,AM833显示出良好的安全和耐受性。

KeyBioscience开发的胰淀素降钙素双重受体激动剂KBP-042已于2018年完成II期临床试验,但该临床试验或其他临床试验尚未发表结果。KeyBioscience的另一种胰淀素降钙素双重受体激动剂KBP-089正在与礼来公司合作开发,目前正在I期试验招募T2D患者中。

03
直接磷酸腺苷活化蛋白激酶(AMPK)激活剂

AMPK通过抑制脂肪酸合成,激活许多组织中葡萄糖和脂类的摄取和氧化,调节糖脂稳态、体重、食物摄入、胰岛素信号传导和线粒体生物发生。二甲双胍和噻唑烷二酮的抗糖尿病作用部分通过间接AMPK激活完成。

Betagenon开发的AMPK激活剂03042017年公布治疗2型糖尿病IIa期试验中取得积极结果。PoxelPXL770是一种直接的AMPK激活剂,但目前的开发集中在非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)的治疗上,去年12月公布了IIa期临床试验(STAMP-NAFLD)阳性结果,同时宣布将启动IIb期临床试验。

04
成纤维细胞生长因子21(FGF21)类似物
FGF21受体主要位于肝脏和脂肪组织,但FGF21类似物的降血糖和减肥作用可能部分因于中枢神经系统中FGF21受体的激活。人类重组FGF21给药于肥胖糖尿病小鼠可增加脂肪利用和能量消耗,从而降低体重、全身脂肪质量和甘油三酯水平,并改善胰岛素敏感性和葡萄糖耐受性。
一些FGF21类似物(PF-05231023LY2405319)由于对人类的降糖作用不足而被放弃。百时美施贵宝(Bristol-Myers Squibb)的聚乙二醇化FGF21类似物Pegbelfermin目前处于临床开发阶段,但研究主要集中在缺乏降糖作用的NAFLD患者。
05
果糖-1,6-二磷酸酶抑制剂

通过速率控制酶——果糖-1,6-双磷酸酶可抑制肝脏糖异生,从而降低空腹血糖,而与胰岛素水平和体重无关。

第一代果糖-1,6-双磷酸酶抑制剂CS-917被放弃,因为其后继产品VK0612MB07803)更加稳定(生物利用度提高,半衰期更长)。目前,VK0612已经通过了六项I期试验和一项II期试验,最终结果尚未公布。

06
生长分化因子15(GDF15)受体激动剂
内源性GDF15可能参与某些疾病(例如癌症,糖尿病,心血管和肾脏疾病)炎症途径和水平波动,并且高水平与体重减轻,厌食症或癌症恶病质有关。GDF15被认为通过激活脑干中神经胶质细胞源性神经营养因子家族(GFRAL)的受体来控制食物摄入,从而调节体重。GDF15受体激动剂已在动物模型中显示出降低体重的作用,但尚未在人体中证实。
天然蛋白的半衰期很短(3小时),但可以通过与人白蛋白或Fc抗体片段结合而延长。礼来和诺和诺德在肥胖和T2DI期中均具有GDF15受体激动剂,但目前尚无公布结果。
07
葡萄糖激酶激活剂

葡糖激酶是负责葡萄糖代谢第一步(即葡萄糖磷酸化为6-磷酸葡萄糖)的酶,位于肝脏,胰腺,大脑和胃肠道中。葡糖激酶调节β细胞中葡萄糖刺激的胰岛素分泌以及肝细胞中的糖酵解和糖原合成。

目前有几种葡萄糖激酶激活剂正在开发中。其中,华领医药开发用于治疗2型糖尿病的DorzagliatinHMS5552),是全球首个进入III期临床试验的葡萄糖激酶激活剂类糖尿病治疗药物。20206月,华领医药公布了Dorzagliatin单药治疗从未接受过糖尿病药物治疗的2型糖尿病患者III期临床试验SEED研究(HMM0301)成功完成,达到主要疗效和安全性终点,结果令人满意。

目前低血糖风险较低的肝选择性葡萄糖激酶激活剂也正在开发中(TMG-123TTP399)。

08
Glimins

Glimins是含四氢三嗪的小分子,具有一种的独特作用机制,以线粒体生物能量学为靶标,减少了肝葡萄糖的产生,并改善了外周胰岛素抵抗和β细胞损伤。

PoxelImeglimin是临床开发中唯一的Glimins,目前处于III期阶段。II期结果显示,Imeglimin单药治疗可导致安慰剂调整后的HbA1c降低高达6-11 mmol / mol0.5-1%),添加二甲双胍或西他列汀治疗可降低4-8 mmol / mol0.4-0.7%),体重不受影响。

09
GLP-1双和三重受体激动剂

GLP-1双受体和三受体激动剂通常是GLP-1与胰高血糖素,促胰岛素多肽(GIP)或胃泌酸调节素具有结构相似性的多肽,从而使这些激素对受体具有亲和力。

尽管目前有多种GLP-1受体激动剂批准上市,尚无双或三重受体激动剂上市。目前,双重GLP-1GIP受体激动剂在临床开发中进度最快,开发集中在提高生物利用度,临床疗效,延长多肽消除半衰期,寻找激活多个靶点方面具有最佳平衡的分子。

糖尿病领域的多家制药巨头都有GLP-1双和三重受体激动剂新药进入到晚期阶段,如礼来的GLP-1/GIP双受体激动剂Tirzepatide已进入III期,勃林格殷格翰GLP-1/胰高血糖素双激动剂BI 456906进入II期。近期该类药物公开报道已经较多,在此不再赘述。

10
胰高血糖素受体拮抗剂

胰高血糖素受体拮抗剂可降低大多数T2D患者的高糖血症作用。

目前有四种胰高血糖素受体拮抗剂正在临床开发中,研究集中在口服给药小分子和靶向胰高血糖素受体的单克隆抗体,或靶向胰高血糖素受体mRNA的反义技术,这些药物可引起胰高血糖素受体表达的下调。

11
GPR119激动剂

G蛋白偶联受体119GPR119)是一种G蛋白偶联受体,通常被生物活性脂质激活,主要位于肠内分泌KL细胞中,分别产生GIPGLP-1,以及胰岛。GPR119活化刺激胰腺β细胞分泌胰岛素,并分别增加肠内分泌K细胞和L细胞分泌GIPGLP-1

目前,来自Dong-A STDA-1241和来自CymaBay TherapeuticsMBX-2982正在临床试验中(分别为III期)。葛兰素史克的GPR119激动剂GSK1292263由于动物模型中缺乏疗效而被终止。可以通过与已知增强内源性GLP-1活性剂(即DPP-4抑制剂)联合应用来获得GPR119激动剂的增强功效 该治疗方案已在临床前研究中进行了验证,该试验验证了新型双靶化合物HBK001,该化合物既可以抑制DPP-4,又可以离体和体内激活GPR1 19

12
Lyn激酶激活剂
Lyn激酶是一种酪氨酸激酶,主要在造血细胞,神经组织,肝细胞和脂肪组织中表达。Lyn激酶的激活会增加胰岛素受体底物1IRS-1)的酪氨酸磷酸化作用。动物模型中可以改善胰岛素敏感性和血糖控制。在体内表型筛选中,Lyn激酶激活剂Tolimidone被证明可以增加胰岛素敏感性。
Melior Pharmaceuticals开发的Tolimidone目前正在II期开发中。Tolimidone最初被开发用于治疗胃溃疡,专利到期后被重新用于其他用途开发。有限的可用证据表明,其对血糖和脂质控制的作用很小,不过可能会减轻体重。
13
PTB-1B抑制剂
蛋白酪氨酸磷酸酶1BPTB-1B)是一种细胞内蛋白酪氨酸磷酸酶,参与胰岛素和瘦素信号系统的调节。在临床前模型中,PTB-1B引起胰岛素受体和IRS-1的酪氨酸去磷酸化,从而降低了胰岛素信号传导的作用。因此,对PTB-1B的抑制会增强细胞对胰岛素的反应。
Kaneq Bioscience在临床开发中有一种候选药物KQ-791I期试验的结果显示出良好的耐受性。由于该小分子的生物利用度低,药物开发非常具有挑战性。
总之,越来越多的治疗T2D及代谢疾病的药物正在开发中。其中一些完全或部分靶向已知的通路,但一些具有完全新颖的作用机制,靶向T2D病理生理的不同作用部位。

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