研究者呼吁 FDA 加强临床试验披露监管,发布并公开更多不合规提前通知

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研究者呼吁 FDA 加强临床试验披露监管,发布并公开更多不合规提前通知

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耶鲁大学研究人员呼吁美国 FDA 向那些没有报告试验结果的人发送更多不合规提前通知。在过去八年的 58 份提前通知中,56% 是发给制药业,没有一份是发给联邦研究机构的。试验申办人未能将研究结果提交到 ClinicalTrials.gov 再次成为人们关注的焦点。


2021 年 11 月 12 日在线发表于《美国医学会杂志》(JAMA)的一篇观点文章[1]中,耶鲁大学医学院的 Reshma Ramachandran 和她的同事报告指出,从 2013 年到 2021 年 4 月 29 日,FDA 发布了 58 份不符合临床试验报告要求的提前通知。其中 57 份描述了潜在缺失的试验结果信息,1 份描述了缺失的注册信息。


根据 2007 年《FDA 修正案》(FDAAA),适用临床试验的“责任方”必须在试验主要完成日期后的 12 个月内注册试验并向 ClinicalTrials.gov 提交结果。


Ramachandran 及其合著者 Christopher Morten 和 Joseph Ross 表示,FDA 发布的 57 份提前通知仅“代表了截至 2021 年 1 月被认定为不符合结果信息报告要求的数千项适用于 FDAAA 的临床试验中的一小部分”。Morten 是哥伦比亚法学院的临床副教授,耶鲁法学院的全球卫生正义伙伴关系研究员,Ross 是耶鲁大学医学院的医学和公共卫生教授,也是耶鲁-纽黑文医院结局研究和评估中心的成员。


Ramachandran 在接受采访时表示,“看到数千项试验结果没有报告,令人失望。”不知道安全性和有效性结果“对作为临床医生试图为患者开药的我们来说是个问题。”她表示,最令人惊讶的是“完全没有发出通知”,而且这些信息没有进入美国国立卫生研究院(NIH)。


Ramachandran 和合著者发现 FDA 没有向任何联邦机构发送提前通知。在 57 份提前通知,32 份(56%)发给了制药行业,1 份(2%)发给了医疗器械行业,18 份(32%)发给了学术机构,6 份(11%)发给了其它实体。Ramachandran 表示,“最大的问题是他们为什么选择这 57 项试验发送不合规提前通知。”


三封不合规信函


FDA 执法的第一步是发送不合规提前通知。FDA 在 4 月份向 Acceleron Pharma 发出不合规通知时,首次超越了这一初始行动限。FDA 告诉 Acceleron,未能将 dalantercept 和 axitinib 与安慰剂和 axitinib 在晚期肾细胞癌患者中的 II 期研究结果提交给 ClinicalTrials.gov 数据库。


耶鲁大学研究人员指出,FDA 在 7 月和 8 月发布了另外两封不合规通知,一封发给了 Accuitis 关于玫瑰痤疮局部治疗的 II 期试验,另一封发给了学术研究人员关于术后联合冰镇镇痛治疗的 IV 期试验。


研究指出,提前通知可能有效提高合规,并指出,在收到提前通知后提交缺失结果信息的人中,提交中位时间约为三周。但是 FDA 发布的提前通知很少,Ramachandran 表示尚不清楚 FDA 对于数千项不合规试验是如何优先考虑的。


为说明问题的严重程度,他们引用了 Nicholas DeVito 和 Ben Goldacre 于 5 月发表在《JAMA 内科医学》上的一项研究[2],该研究发现大约 60% 的试验未能按时报告结果,超过 30%(主要完成日期在 2017 年 1 月 18 日至 2021 年 1 月 18 日之间的近 3,000 个独立临床试验)从未报告过结果。该研究还发现,在由行业申办的 3,951 项试验中,43.2% 完全符合报告要求。


FDA 可以做些什么


耶鲁大学研究人员列出了 FDA 可以采取的几项措施来加强其执法行动,首先是发布更多提前通知。此外,他们表示,FDA 可以使用由 NIH 维护的不断更新的报告问题列表来快速识别潜在不合规问题。FDA 目前通过 NIH 的生物研究监测计划的调查和第三方投诉来确定潜在的不合规行为。


他们还建议 FDA 公布其发布的所有提前通知,并将其发布在 FDA 的网站上,就像其对不合规通知所采取的措施那样,并附上 ClinicalTrials.gov 的交叉链接。他们表示,这种透明度将提高公众问责制并鼓励及时提交缺失的信息。

 

他们表示,在提前通知中,如果试验结果信息仍未报告,FDA 可以为进一步的执法行动提供明确的时间表,并在确定一方不合规时立即发送不合规通知。


最后,他们说,如果 FDA 的资源或人员仍然有限,FDA 可以设定优先执行行动的客观标准。


耶鲁大学的研究人员还指出,NIH 可以发挥的作用。NIH 可以使用自己的报告问题列表来识别不合规的试验并向责任方发送提醒。此外,如果一方受 NIH 资助,NIH 可以警告扣留未来的资助资金 , 直到受助者遵守规定。


另外,研究人员还表示,国会可以为 FDA 和 NIH 的执法工作分配资金。


新任局长可能会有所作为


Ramachandran 认为提名 Robert Califf 是一个积极的信号 , 因为他一直专注于临床试验报告问题,并表示他致力于采取措施提高合规性。 


Califf 和 ClinicalTrials.gov 的前任主管 Deborah Zarin 于 5 月 24 日在《JAMA 内科医学》上共同撰写了一篇关于 DeVito 和 Goldacre 研究结果的评论[3]。他们指出 , 尽管数以千计的试验不符合 FDAAA 的报告要求,但 FDA 和 NIH 都没有利用其实施罚款或扣留拨款的法律授权。


参考资料:

[1] Ramachandran R, Morten CJ, Ross JS. Strengthening the FDA’s Enforcement of ClinicalTrials.gov Reporting Requirements. JAMA. Published online November 12, 2021. doi:10.1001/jama.2021.19773

[2] DeVito NJ, Goldacre B. Evaluation of Compliance With Legal Requirements Under the FDA Amendments Act of 2007 for Timely Registration of Clinical Trials, Data Verification, Delayed Reporting, and Trial Document Submission. JAMA Intern Med. 2021;181(8):1128–1130. doi:10.1001/jamainternmed.2021.2036

[3] Zarin DA, Califf RM. Trial Reporting and the Clinical Trials Enterprise. JAMA Intern Med. 2021;181(8):1131–1132. doi:10.1001/jamainternmed.2021.2041

作者:识林-蓝杉


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