肺癌靶点全面解读及对应靶向治疗药物盘点!

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肺癌靶点全面解读及对应靶向治疗药物盘点!

作者:pharmadl
转自:医药地理
肿瘤是危害全球人类健康的重要“杀手”,近年来,全球肿瘤的整体发病率还在不断攀升。在这场人类与肿瘤的浩大“战争”中,借助医学和生物学的有力武器,肿瘤治疗方法也日新月异,不断突破升级。上个世纪,肿瘤治疗的主要方法可概括为手术、放疗和化疗。手术使用外科手术方式对肿瘤病灶进行切除,是治疗肿瘤最直接的方式。但外科手术的最大缺点在于部分肿瘤无法切除(例如血液肿瘤),且对转移性肿瘤无可奈何。放疗通过射线照射的方式杀死肿瘤,但放疗仍只能针对局部肿瘤进行控制,无法应对转移性肿瘤。化疗对转移性肿瘤有效,但化疗无法区分肿瘤细胞和正常细胞,治疗副作用较大。
随着基因组学和分子生物技术的进步,特别是新一代测序技术(NGS)的推广应用,分子检测诊断技术发生了质的飞跃,肿瘤驱动基因陆续被研究发现,带动了肿瘤治疗迈向靶向治疗模式。肿瘤靶向治疗是根据肿瘤细胞的基因突变进行精准打击,基于肿瘤细胞表面的特定传导信号通路,抑制细胞的正常代谢,直接杀伤具有某种基因突变的肿瘤细胞。靶向抗肿瘤凭借优异的疗效逐渐成为肿瘤治疗中的重要一员,在以前疗法的基础上,大大降低了癌症的死亡率、延长了患者的生存时间。与此同时,总体癌症病患数量扩大、用药时间延长也更进一步导致对该类治疗药物的需求增加,未来肿瘤靶向药市场规模将快速而持续增长。
自1997年FDA批准了第一个靶向肿瘤药物利妥昔单抗,开启了肿瘤治疗的新时代。根据公开资料显示,2020年全球肿瘤药市场规模约为1500亿美元。整体来看,单抗靶向药药物市场规模大于小分子靶向药市场规模,不过近年不断有新的小分子靶向药获批上市,同时在肿瘤患者人群数量居高不下的背景之下,小分子靶向药市场保持高速增长,2017-2020年复合增长率超过20%。单抗类靶向药物领域近年缺乏新的重磅品种上市,市场规模增速不敌小分子靶向药,但整体仍保持较为稳定的增速。
继靶向治疗之后,免疫治疗也在近几年异军突起。免疫治疗是一种调动机体免疫细胞活性的治疗方法,通过激活免疫细胞来间接消灭肿瘤细胞,对多种肿瘤均有疗效。肿瘤靶向治疗和免疫治疗是人类抗癌史上具有里程碑意义的事件。真实世界的临床应用中,靶向治疗与免疫治疗机制不同,但却拥有各自不可替代的优势。靶向治疗的治疗最大优势在于通过抑制某一条信号传导通路,能够有效的控制肿瘤的生长。在伴有驱动基因存在的患者,应用靶向治疗更加有效。而免疫治疗的优势在于一旦得到病人的应答,疗效持久且副作用较小,患者耐受性高。对于野生型肿瘤患者,除了化疗外,免疫治疗的出现为这类患者带来了治疗新希望,免疫治疗与靶向治疗的联合应用将成为未来发展趋势。

PART ONE

肿瘤常见靶点及靶向治疗情况
肿瘤基因突变与肿瘤发生有着密切关系,细胞的增殖是由信号通路控制的,肿瘤细胞能够无限增殖正是由于其信号通路的某个环节出现问题。靶向药物的研究思路就是找到肿瘤细胞信号通路中的异常靶点,针对该靶点设计药物分子,从而使终端接受到的信号回到正常状态。当前,已经有大量蛋白激酶类的靶点成功开发出重要药物,不过还有许多靶点的机制没有被完全摸清正等待验证。以下我们整理了几种较为常见的实体瘤靶点及靶向药物(仅部分罗列,供参考)。
1
EGFR
表皮生长因子受体(EGFR)是上皮生长因子(EGF)细胞增殖和信号传导的酪氨酸激酶型受体。EGFR二聚后可以激活其位于细胞内的激酶通路,诱导细胞增殖。EGFR信号转导途径在肿瘤细胞的增殖、损伤修复、侵袭及新生血管形成等方面起重要作用,近年来靶向EGFR药物已成为肿瘤治疗的热点。目前针对EGFR位点的靶向药分为单抗药物和小分子抑制剂。

1 EGFR靶点国内上市的主要药物

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ALK
间变性淋巴瘤激酶(ALK)是受体酪氨酸激酶家族的成员之一。由ALK编码的酪氨酸激酶RTK负责细胞的信号传导,将细胞表面所接收到的信号传递至细胞内。当ALK基因发生致病性突变时,ALK融合蛋白将持续激活其下游通路,进而造成细胞过度增殖,导致肿瘤的发生。

2 ALK靶点国内上市的主要药物

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VEGFR
血管内皮生长因子受体(VEGFR)有三个成员:VEGFR-1、VEGFR-2、VEGFR-3,其中VEGFR-2主要表达在血管内皮细胞,是VEGF的主要受体。VEGF是促进血管生成的核心调控因子,能够增加血管通透性而导致血管化,促进肿瘤的生长和转移。因此VEGF和VEFGR过表达均与实体瘤高风险相关。

3 VEGFR靶点国内上市的主要药物

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KRAS/NRAS/BRAF
RAS(KRAS与NRAS)和BRAF基因均为原癌基因,分为野生型和突变型。在正常人群基因组中,RAS与BRAF基因通过EGFR/RAS/RAF/MAPK信号通路来调控细胞的生长、分化和凋亡。当RAS与BRAF基因在各种内外诱因的诱导下发生突变时,不受上级EGFR信号的调控,保持该信号通路的持续活化状态,从而使得细胞过度的增殖,血管生成,最后导致肿瘤的发生与转移。

4 KRAS/NRAS/BRAF靶点国内上市的主要药物

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HER2
人类表皮生长因子受体2(HER2)是一种原癌基因,其表达的HER2蛋白可进行信号传导,调控细胞的生长和分裂。在HER2阳性的乳腺癌中,HER2基因大量扩增,导致HER2蛋白过表达,从而引起细胞分裂失控,癌细胞增生,肿瘤侵润性生长。

5 HER2靶点国内上市的主要药物

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PART TWO

“泛癌种药物”开发新模式
在特定类型肿瘤中,某个特定基因变异比例可能非常低,但在所有类型肿瘤中,该基因变异比例可能相当可观,这为靶向药物临床试验招募研究对象、达到获批条件带来挑战。将具有同种基因或分子变异的不同肿瘤组织类型的患者全部纳入试验,以探索对试验靶向药物敏感的肿瘤组织学类型。这种试验方法包括了多种肿瘤类型患者,可以达到多个独立临床试验的目的,因此被形象地称为“篮子试验”。“篮子试验”的发展,使得“泛癌种药物”获批成为了可能。

1
“篮子试验”与“伞式试验”的区别
“篮子试验”不区分肿瘤发病部位,而是将有同种基因或分子变异的不同肿瘤组织类型的患者全部纳入试验,某种靶点明确的药物就是一个篮子。“伞式试验”将不同驱动基因的同一肿瘤组织类型全部纳入试验,根据基因或分子变异的不同来精准分配靶向治疗药物,同一肿瘤组织类型就是一把雨伞。“篮子试验”与“伞式试验”都将非常少见的突变事件集中起来,变少见事件为“常见”事件,这对加速获批药物具有重要意义。

6 篮子试验”与“伞式试验”对比

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“篮子试验”设计与周期
篮子试验同时研究具有相同分子变异的多种肿瘤类型,由于肿瘤异质性的存在,具有相同变异的不同部位的肿瘤对同一靶向药物的反应不一定相同,而无效肿瘤类型组的存在可能导致整个篮子试验的失败,因此篮子试验目前主要用于探索性试验和有突破性疗效的靶向药物的验证性试验。
篮子试验作为一个新兴的临床试验设计方法,在实际操作过程中,仍然有一些局限及需要注意的地方。首先,由于肿瘤自身的异质性,同一肿瘤实体内部不同部位活检得到的“驱动基因”不同,也就可能导致目标变异并不是主要变异的肿瘤被纳入到试验中,降低试验的检验效能。另外,由于基因突变的不稳定性,同一肿瘤在接受治疗后可能发生继发突变,原先的“乘客基因”变为“驱动基因”,或者新的突变使得含有目标变异的肿瘤对相应的靶向治疗不再敏感。因此在篮子试验招募研究对象时,需要对患者肿瘤进行新的活检检测,而不能依赖其初次诊断或初次活检的结果进行判断。其次,具有相同分子变异的不同组织部位的肿瘤异质性也较大,因此篮子试验仍然有很大的失败风险。所以做好研究肿瘤类型的初筛,尽可能少纳入无效肿瘤类型,可以有效提高篮子试验的成功率,推荐尽可能在传统试验已经证明有效的靶向药物和靶点的基础上开展篮子试验。在Ⅲ期适应性设计的篮子试验期中分析时,由于很多生存终点(如OS)需要的随访时间长,信息量大,不能很快得出结论,影响后期患者入组,因此有专家建议期中分析时采用中间终点(如PFS)来代替最终终点,中间终点即时性好、更灵敏,可以对试验进行及时调整,但是需要对中间终点和最终终点的关联性进行较准确的估计,避免对治疗效应点估计的影响。

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通过“篮子试验”获批的典型“泛癌种药物”
免疫治疗K药开启“泛癌种药物”的大门。虽然“篮子试验”最开始的提出是针对肿瘤驱动基因突变,但免疫治疗最先开启了“泛癌种药物”的大门。2017年,FDA批准帕博利珠单抗作为全球首个“泛癌种药物”,基于生物标志物的疗法,治疗有高度微卫星不稳定性(MSI-H)或错配修复缺陷(dMMR)的成人和儿童晚期或转移性实体肿瘤患者。这是FDA首次批准不以肿瘤部位为参考,仅依靠生物标志物进行治疗选择的药物。不过,MSI-H只占携带TMB患者的一小部分。2020年4月,FDA再次授予K药“不限癌种”适应症优先审批资格,此次K药申报的适应症为具有高肿瘤突变负荷(TMB-H)的无法切除或转移性实体瘤患者。
拉罗替尼和恩曲替尼是目前获批上市的代表性靶向治疗“泛癌种药物”。NTRK融合基因是肿瘤的驱动基因之一,由于染色体发生变异导致NTRK基因家族与别的基因发生融合,在所有肿瘤中,其发生融合的概率小于1%。并且,其可以发生在身体的任何部位,多出现于成人和儿童实体瘤中,包括乳腺类似物分泌癌(MASC)、甲状腺癌、结肠癌、肺癌、胰腺癌、及各种肉瘤等,这种基因融合可能影响超过60%的患有某些罕见癌症的成人和儿童患者。
2018年11月,FDA加速批准Bayer和Loxo共同开发的“泛癌种药物”拉罗替尼上市,用于治疗携带NTRK基因融合的局部晚期或转移性实体瘤的成人和儿童患者。2019年8月,FDA加速批准恩曲替尼用于NTRK基因融合突变阳性的成人和儿童肿瘤,同时批准用于ROS-1突变阳性的转移性非小细胞肺癌。拉罗替尼和恩曲替尼都是通过“篮子试验”的方式获批。

PART THREE

“泛癌种图谱”与治疗展望
2006年,美国国家癌症研究所(NCI)和国家人类基因组研究所(NHGRI)发起了癌症基因组图谱(TCGA)计划。TCGA是国际肿瘤基因组协作组(ICGC)研究计划最大的组成部分,主要是得到一个全面的、多维的,针对多种癌症基因组的图谱。随着TCGA项目的展开,研究发现起源于不同器官的癌症实际上在分子层面可能具有诸多共性,而来自同一组织的癌症却可能有着截然不同的基因组图谱。2012年,在加利福尼亚州圣克鲁兹召开的一次会议上,医学研究者发起了一项名为泛癌症计划的合作,作为TCGA项目的进阶部分,泛癌症计划试图从分子特征角度对癌症进行研究。
2018年4月,《Cell》及其子刊上发布了泛癌症图谱研究结果,这是癌症研究领域里程碑式的重要图谱。分析结果表明,无关乎每种肿瘤的解剖学位置,可根据细胞和遗传组成将全部33类肿瘤亚型重新划分为28种不同的分子亚型。近三分之二的亚型都含有许多不同的传统意义上根据组织分类的癌症种类,其中最高的可多达25种。例如,头部、颈部、肺部、食道、膀胱和子宫颈的鳞状细胞癌具有很强的分子相似性,可归为一类;胃癌、结肠癌和直肠癌等属于同一系统的癌症也存在分子相似性。相反,有的癌症虽发生在同一器官,但可能属于完全不同的分子亚型,例如肾癌。有学者将“泛癌种图谱”比作“人类癌症研究的谷歌地图”,癌症基因组图谱研究在识别癌症分子驱动因素方面的重要作用,也为肿瘤药物开发提供了更多支持。

PART FOUR

靶向治疗的局限性

1
多数肿瘤类型缺乏特异性靶点药物
肿瘤靶向药针对肿瘤细胞发挥作用,减少了对正常细胞的杀伤,全身毒副作用明显降低,疗效显著。在发病率较高的肿瘤类型中,例如肺癌中的EGFR、ALK突变患者是从靶向药中受益最大的群体,其临床可选的靶向药物超过10个,经奥希替尼一线治疗的患者的中位无进展生存期最长可达19月,疗效优异。结直肠癌和乳腺癌经传统治疗后的生存期较长,靶向治疗起到锦上添花的作用,进一步降低复发率,提高患者生存质量。但胃癌、肝癌、食管癌等,临床极度缺乏疗效好的靶向药物。

2
靶向药治疗后出现患者耐药性
肿瘤靶向药物在临床上的普及应用,极大地提高了肿瘤治疗疗效。然而,与抗生素相类似,靶向药物在使用的过程中也会产生耐药性。耐药性是指患者对某类抗肿瘤药物未出现治疗响应的现象,可以分为治疗前就已经存在的原发耐药以及治疗过程中逐步出现的继发耐药。耐药性是多种机制综合作用的结果,包括靶点突变、靶向相关的信号通路激活、外泌体和肿瘤周围微环境引起的耐药性。耐药性的产生会大大降低靶向药物的治疗效果,直接缩窄了癌症患者的治疗方案选择。
靶点突变引起的耐药性。肿瘤对靶向药物耐药的常见突变是靶点突变,导致药物失去作用。靶点突变导致耐药的机制比较复杂,以EGFR-TKI为例,K-ras基因是EGFR信号转到通路下游的重要基因,其突变可以导致EGFR信号通路的EGFR非依赖性持续性激活,进而导致EGFR-TKI原发性耐药。临床研究证实,发生K-ras基因突变的患者使用EGFR-TKI治疗基本无效。此外,EGFR基因的外显子T790M突变会导致EGFR被重新激活,进而导致EGFR-TKI继发性耐药。
激活靶向相关的信号通路引起耐药性。例如,靶向药物维莫非尼特异地作用于含有B-RafV600E错义突变的肿瘤,对80%突变黑色素瘤具有良好的治疗效果,但对含有相同突变的结肠癌患者,有效率仅为5%,导致巨大差异的原因是负反馈激活丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)信号通路。
外泌体引起的耐药性。外泌体(exosome)是指分泌到细胞外,具有膜结构的小囊泡。外泌体含有信使RNA或微小RNA,参与信息传递,介导耐药性的形成。例如,在神经胶质成纤维瘤患者中,检测到针对EGFR靶向药物的染色体外DNA介导耐药性。细胞基质影响乳腺癌的药物反应,有一种含有RNA的外泌体把耐药性传递给乳腺癌细胞,其作用机制与Notch3/STAT1抗病毒信号通路有关。
肿瘤周围微环境引起的耐药性。肿瘤周围的微环境不仅与肿瘤的发生和发展相关,还与耐药性的产生密切相关。使用靶向药物维莫非尼处理黑色素瘤细胞,可以观察到细胞分泌组(secretome)蛋白表达明显增多引起耐药性,该作用通过抑制转录因子FRA1进行。
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END
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