对付“移植巨魔”的大招终于来了!

中国首款自研P-CAB替戈拉生片获批 罗欣药业“创仿结合”战略迎新里程碑

摘要

1. 超过90%的人都感染(过)巨细胞病毒

2. 有人感染CMV没事,但有人可能因此致命

3. 具有独特的抗病毒机制,来特莫韦是目前全球首个且唯一一款获批用于异基因造血干细胞移植受者预防巨CMV感染的药物

4. 来特莫韦去年12月31日在中国获批上市,预计今年8月正式惠及广大患者

1
超过90%的人都感染过“巨细胞病毒”:人类面临的病毒,不只有新冠

 

巨细胞病毒(cytomegalovirus, CMV)是属于疱疹病毒目乙型疱疹病毒亚科的双链DNA病毒,又称疱疹病毒5型,是导致异基因造血干细胞移植患者感染和预后不良的主要原因之一,所以又称“移植巨魔”。

虽然CMV属于疱疹病毒,但是CMV与导致生殖器疱疹的2型单纯疱疹病毒并不一样,传播方式并不仅限于性接触,而是通过体液传播,所有体液,皆可成为病毒的载体。

因为容易传播,巨细胞病毒有一个特点:感染广泛!如果一个人血清中能检测到CMV抗体,说明此人已经感染过CMV病毒。全球血清CMV抗体阳性率的平均值为83%,中国则超过了90% [1]

对付“移植巨魔”的大招终于来了!

图:世界各国CMV血清阳性率(图片来自文献[1]

一份对上海居民进行的调查发现,在25岁以上的成人中,血清CMV抗体阳性率为97.03%[2]。另外,一份对武汉人群的调查也表明,血清抗体阳性率为93.7%,同时核酸检测的阳性率也有22.8%[3]。简单来说,也就是在十个人中,有九个人感染过CMV,其中两个人的感染正处于活跃期,其体内仍可以检测出病毒。

所幸的是,尽管有那么多人感染(过)CMV,可他们的身体依然很健康,在绝大多数情况下,人类与CMV病毒已经实现和平共处。

2
大部分人感染CMV都没事,但一部分人可能因此致命

 

虽然大部分人无须惊慌CMV,可对于一部分人来说,感染CMV可能会致命。最典型的,就是需要进行干细胞移植的患者。

异基因造血干细胞移植(allo-HSCT),是一种针对多发性骨髓瘤、白血病等恶性血液肿瘤的常规治疗手段。由于患者的癌细胞会混杂在免疫细胞之中,因此在接受移植之前,就需要将患者体内的大部分免疫细胞清除掉,然后通过移植异体捐赠的造血干细胞,重建患者的免疫系统。

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图:异基因造血干细胞移植(allo-HSCT)

但是这个清除免疫细胞的步骤往往很容易导致患者在一段时间内的免疫力迅速下降,此时患者体内如果有残余的CMV,就很有可能诱发严重感染,危及生命。

既往文献显示,CMV病的发生率为10%~40%,最主要类型为病死率高达70%的CMV肺炎[4]。HSCT患者只要在移植后60天内出现CMV病毒血症,一年内的总体死亡风险将是无病毒血症患者的2.6倍。

之前感染过病毒,仅仅只是CMV IgG检测阳性的患者,属于高风险患者。虽然核酸检测查不到病毒,表明体内几乎没有什么病毒了,但是,在免疫力下降之后,残余的病毒容易再次激活。研究表明,对于接受异基因造血干细胞移植的患者,如果发生了CMV再激活,非复发性死亡的风险会增加61%-95%[5]

医学界曾经流传着一个段子:手术很成功,但病人死亡了!很不幸,对于罹患血液肿瘤的患者来说,这不是段子,而可能是悲惨的现实。的确,如今随着医学的进步,创新治疗方案层出不穷,患者的治愈率也都有大幅的提高。但是,仅仅因为CMV再激活,让本来可以被治愈的患者,却因此遭遇致命的危险,实在是太可惜了。

而且,异基因HSCT移植的费用也往往价格不菲,大约在35万至65万左右。虽说人的生命是无价的,但如果患者因为CMV再激活而去世,患者的家人不但要面对失去亲人的痛苦,还要面对救治患者所付出的巨额医疗费用,经济负担极为沉重。

事实上,不仅仅是移植造血干细胞的患者会面临CMV再激活的风险,也包括接受实体器官移植的患者。以肾移植为例,有数据表明,40%~100%的患者会有CMV感染,在不采取预防和治疗措施的情况下,67%的患者会伴随出现临床症状 [6]。对于没有CMV病毒血症的患者(病毒拷贝数低于656 /ml),肾移植后死亡率为5.8%;如果有了CMV 病毒血症,死亡率会升高至21%[7]

正因为移植患者感染CMV之后的危害比较大,将巨细胞病毒称为“移植巨魔”丝毫都不为过。

3
CMV感染的常规治疗方案及局限性

 

在过去,临床上通常采用抗病毒药物来进行治疗或预防CMV感染,希望借此降低移植患者的CMV感染率和发病率。这些应对CMV感染的抗病毒药物,包括(缬)更昔洛韦、膦甲酸、等:

 

  • (缬)更昔洛韦,可用于实体器官移植受者和免疫不全患者的CMV感染,以及CMV角膜炎。

  • 膦甲酸可用于AIDS患者的CMV角膜炎治疗。

另外,伐昔洛韦/阿昔洛韦是治疗疱疹病毒感染的广谱药。并不特异性针对CMV。

 

重要的是,以上药物都没有在我国正式批准用于HSCT患者预防CMV感染。

不仅如此,上述这些药物都是病毒DNA聚合酶的抑制剂,通过抑制DNA复制来起效。不过,由于人体正常细胞也要进行基因复制,所以大剂量、长期使用病毒DNA复制的抑制剂,还是会对某些正常细胞产生干扰,导致毒副作用的出现,这也限制了它们在移植患者中的使用。

比如说,膦甲酸可能导致肾损伤,如果给患者移植了一个肾,但接着用上有肾毒性的药物,这是几个意思?

又比如说,(缬)更昔洛韦这些药,有骨髓抑制的效果,会引起贫血,也不适合长期用于接受造血干细胞移植的患者。

4
来特莫韦:全球首个且唯一一款用于预防CMV感染的新药,抗病毒机制有什么独特性?

 

2017年,美国FDA批准了新药来特莫韦(Letermovir,商品名:Prevymis,普瑞明),这是目前全球首个且唯一一款获批用于异基因HSCT受者预防巨细胞病毒感染和巨细胞病毒病的药物。

在药物的作用机制上,来特莫韦与之前的抗病毒药物都完全不同,它是病毒“末端酶”的抑制剂。

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图:CMV的基因复制

随着对CMV病毒的深入了解,科学界发现这种病毒的一个重要技能就是“滚环复制”:在滚动之中,双链病毒DNA复制出一份又一份的病毒基因。刚复制出来时,这些病毒基因串在一起,但是每一份基因的“末端”可以被病毒的末端酶识别、切割,再将病毒基因组装到病毒颗粒中。

CMV病毒这种基因复制的手段,就有点像滚筒印钞的过程,在整版钞票印制出来后,需要正确地切割开来,才能正常使用。不知道设计印钞机的人是否从病毒基因复制中获得了灵感?

来特莫韦的作用,相当于让病毒敞开“印钞”,但在印完之后,却无法切割!

看着整版的“钞票”印好却无法使用,感觉病毒是被气死的。

凭借这种独特的药理机制,来特莫韦就可以避免其他CMV药物常见的副作用。而“末端酶”的切割,却为CMV病毒所独有,因此特异性地抑制末端酶,并不容易影响人体细胞的正常功能。

5
来特莫韦针对巨细胞病毒感染预防效果如何?

 

2017年,《新英格兰医学杂志》发表了来特莫韦在HSCT患者中进行的III期临床结果[8]

这是一项随机、安慰剂对照、双盲、多中心、优效性试验,旨在评估来特莫韦在成人allo-HSCT患者中预防 CMV 的有效性和安全性。该试验总共入组的495名移植患者,CMV血清阳性,但核酸检测为阴性,属于有CMV感染史、但目前没有感染发生,是移植的高风险人群。

在接受移植后(中位数: 9 天),受试者按2:1比例随机分入来特莫韦预防治疗组安慰剂组,治疗时间为100天。受试者如果出现临床显著CMV感染,将停止试验方案,并使用常规的抗 CMV 病毒治疗。

在移植后第 14 周,安慰剂组发生临床显著CMV感染的比例为41.3%,来特莫韦预防治疗组为6.8%,来特莫韦将发生临床显著CMV感染的风险降低了83.5% (P<0.001)。

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在移植后第 24 周,安慰剂组发生临床显著CMV感染的比例为44.3%,而来特莫韦预防治疗组则降低至18.9%,降低幅度为57.3%。

临床试验结果表明,在CMV感染率的降低上,来特莫韦III期临床试验达到了主要终点。不仅如此,临床试验的结果也表明,CMV感染率的降低,可以带来生存获益。

 

与安慰剂组相比,在移植后24周时,来特莫韦组的全因死亡率也较低(10.2% vs. 15.9%), 死亡率降低了35.8%(P=0.03)。

 

需要指出的是,即便是安慰剂组,在发生CMV感染之后,也会使用常规的CMV感染治疗药物,这在一定程度上也降低了死亡率。但是,该III期临床试验说明,提前、预防性地使用来特莫韦,可以带来更多生存获益。

临床试验也证明来特莫韦具有良好的安全性。两组受试者不良事件的发生率总体相似。两组患者都没有发现有骨髓毒性或抑制的不良事件发生。

基于该临床试验的结果,FDA于2017年11月批准了来特莫韦,用于成人异体干细胞移植患者,预防CMV感染及疾病。

作为高风险人群的预防CMV感染的一线用药,来特莫韦在Allo-HSCT的适应症已经荣获多个国际指南的推荐,如美国NCCN(2021年)、美国移植与细胞治疗指南(2021年)、意大利多学科共识(2019)、欧洲白血病感染指南(2017)等。

针对成人Allo-HSCT预防CMV感染只是来特莫韦的第一个适应症,后续基于临床试验的结果,来特莫韦还会陆续拓展更多适用人群,包括实体器官移植、儿童造血干细胞移植的患者等等,帮助这些患者降低CMV感染风险。

6
来特莫韦国外已上市5年,2021年销售额3.7亿美金,国内今年上市

 

在今年的“欧洲血液和骨髓移植学会”第 48 届年会上,研究者分享了来特莫韦的真实世界数据。与对照治疗相比(主要为抢先治疗),使用来特莫韦进行一级预防后,在Allo-HSCT 后 100 天的随访时,CMV 再激活率降低了 87%(共3,054例,18项研究;汇总OR=0.13, [95% CI, 0.08, 0.22]);临床显著CMV 感染的几率降低 了91%(21 项研究,3,993例;汇总OR =0.09,[95% CI,0.05,0.14]);CMV 疾病的几率降低了 69%(10 项研究,1,838例;汇总OR =0.31,[95% CI,0.12,0.77]);CMV 相关住院率降低了 94%2 项研究,905例;汇总OR =0.06,[95% CI,0.01,0.28])。真实世界的数据与临床试验数据相符合。

根据默沙东公司的财报,来特莫韦(普瑞明)的年销售额在2021年达到了3.7亿美金,比2020年增长了31.7%。有数据表明,截至2021年,有44,000患者获益于来特莫韦的预防性治疗。

从CMV发病率来看,美国、日本和中国,都是来特莫韦的重要市场。北大人民医院的一项回顾性研究表明,在202例异基因造血干细胞移植患者中,移植前CMV血清阳性率为92.1%[9],这意味着几乎所有的异基因造血干细胞移植患者,都应考虑使用预防CMV感染的药物。

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图:中国的血清CMV抗体阳性率,高于全球平均水平(数据来自文献[1]

但是,对于中国的HSCT患者来说,一直没有一款正式的预防CMV感染药物。

今年1月,来特莫韦(片剂)已获得中国国家药品监督管理局(NMPA)批准,适用人群为CMV血清学阳性的异基因HSCT患者,用于预防CMV感染和相关病症。今年5月,来特莫韦(注射液)也获批上市。

根据中国血液和骨髓移植登记组 (CBMTRG)的数据,在2019年,全国27个省市的149个移植中心总共登记了12323例HSCT,其中78%为异基因HSCT[10]。此外,中国目前每年还有2万例左右的实体器官移植患者。

从来特莫韦的适应患者人群来看,中国的市场规模与美国相当,可见潜力巨大

8月,来特莫韦将如期在中国上市。对于全国200多家HSCT中心的患者来说,这是一个好消息。

希望来特莫韦的药物可及性也能够得到提升,惠及全国数万名移植患者。

参考文献:

[1] Zuhair M, Smit G S A, Wallis G, et al. Estimation of the worldwide seroprevalence of cytomegalovirus: A systematic review and meta‐analysis. Reviews in medical virology 2019; 29: e2034.

[2] Fang F-Q, Fan Q-S, Yang Z-J, et al. Incidence of Cytomegalovirus Infection in Shanghai, China. Clinical and Vaccine Immunology 2009; 16: 1700-1703.

[3] Wen L, Qiu Y, Cheng S, et al. Serologic and viral genome prevalence of HSV, EBV, and HCMV among healthy adults in Wuhan, China. Journal of Medical Virology2018; 90: 571-581.

[4] Ljungman P, de la Camara R, Robin C, et al. Guidelines for the management of cytomegalovirus infection in patients with haematological malignancies and after stem cell transplantation from the 2017 European Conference on Infections in Leukaemia (ECIL 7). The Lancet infectious diseases 2019; 19: e260-e272.

[5] Teira P, Battiwalla M, Ramanathan M, et al. Early cytomegalovirus reactivation remains associated with increased transplant-related mortality in the current era: a CIBMTR analysis. Blood 2016; 127: 2427-2438.

[6] De Keyzer K, Van Laecke S, Peeters P, et al. Human Cytomegalovirus and Kidney Transplantation: A Clinician’s Update. American Journal of Kidney Diseases 2011; 58: 118-126.

[7] Selvey L A, Lim W H, Boan P, et al. Cytomegalovirus viraemia and mortality in renal transplant recipients in the era of antiviral prophylaxis. Lessons from the western Australian experience. BMC Infectious Diseases 2017; 17: 501.

[8] Marty F M, Ljungman P, Chemaly R F, et al. Letermovir Prophylaxis for Cytomegalovirus in Hematopoietic-Cell Transplantation. New England Journal of Medicine 2017; 377: 2433-2444.

[9] 丁昊炜, 任汉云, 郭乃榄, et al. 造血干细胞移植患者巨细胞病毒感染危险因素和疗效分析. 北京大学学报: 医学版 2003; 35: 596-599.

[10] Xu L-P, Lu P-H, Wu D-P, et al. Hematopoietic stem cell transplantation activity in China 2019: a report from the Chinese Blood and Marrow Transplantation Registry Group. Bone Marrow Transplantation 2021; 56: 2940-2947.

(作者:张洪涛,笔名“一节生姜”,著有科普读物:《吃什么呢?——舌尖上的思考》,《如果舌尖能思考》。可以谈最前沿的医学研究,也可以讲最通俗的故事。)

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本篇文章来源于微信公众号:药时代

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