开门红！华西医院连续在国际知名期刊Science、Cell发表重磅文章！

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原文始发于微信公众号（药时代）：开门红！华西医院连续在国际知名期刊Science、Cell发表重磅文章！

开门红！华西医院连续在国际知名期刊Science、Cell发表重磅文章！

（转自：华西新闻）

新年伊始，四川大学华西医院科研成绩取得开门红。

2021年2月19日，生物治疗国家重点实验室杨胜勇教授团队和雷剑研究员团队合作在Science发表文章，揭示新冠病毒M^pro抑制剂对转基因动物模型的效果，为研发口服抗新冠药物奠定良好基础。

2021年2月10日，生物治疗国家重点实验室与肾脏内科邵振华教授团队在Cell发表文章，揭示多巴胺受体DRD1的配体识别和别构调节机制，将为高血压、帕金森综合症、肾损伤等疾病的药物开发和治疗带来曙光。文章入选该期封面故事。

去年7月29日，生物治疗国家重点实验室魏霞蔚研究员团队曾在Nature发表新冠疫苗研究论文，系该刊首篇新冠疫苗研究论文。

也就是说，在近半年时间内，

华西医院集齐了C、N、S三大刊，

向我们牛气冲天的科学家们点赞！

杨胜勇团队和雷剑团队合作在Science发表文章

揭示新冠病毒M^pro抑制剂对转基因动物模型的效果，为研发口服抗新冠药物奠定良好基础

2021年2月19日，四川大学华西医院生物治疗国家重点实验室联合中科院昆明动物研究所，共同在Science（IF：41.845）上在线发表题为“SARS-CoV-2 M^proinhibitors with antiviral activity in a transgenic mouse model”的新冠小分子抑制剂研究论文。

由新型冠状病毒SARS-CoV-2引起的COVID-19大流行持续对全球公共卫生造成严重威胁。截至2021年1月底，该病毒已感染超过1亿例，并导致240多万例死亡。然而，至今尚缺乏抗SARS-CoV-2的特效药物。因此针对新冠病毒的创新药物研发迫在眉睫。

在新冠病毒的关键复制酶中，SARS-CoV-2主蛋白酶（M^pro）在病毒复制过程中起关键作用。同时，M^pro在CoVs中是保守的，且还没有发现M^pro的人类同源蛋白，这使得它成为理想的抗新冠病毒的靶点广泛研究。目前已有多项关于SARS-CoV-2 M^pro抑制剂的研究被报道，但均局限于体外研究。

该论文研究团队首先通过理性药物设计（rational drug design），基于已经上市的抗HCV药物特拉匹韦（telaprevir）和波普瑞韦（boceprevir）的双环脯氨酸片段，设计并合成了32个包含双环脯氨酸片段的全新结构小分子化合物（图1）。这些化合物在体外均可有效抑制SARS-CoV-2 M^pro活性，最高IC₅₀值达到7.6 nM。

图1 SARS-CoV-2 M^pro抑制剂的理性药物设计概念图

然后，该团队解析了酶抑制活性最高的代表性分子MI-23与M^pro复合物的晶体结构，发现小分子紧密结合在共价结合在蛋白活性位点，占据蛋白P1、P2、P3位点，并与多个关键氨基酸产生氢键作用。这种相互作用模式很好地印证了该团队的分子设计思想。

图2SARS-CoV-2 M^pro-MI-23晶体结构

进一步，团队开展了对这一系列化合物的体外细胞水平上的抗SARS-CoV-2病毒活性、大鼠药代动力学性质和安全性等评价。针对挑选出的20个分子进行细胞水平的抗SARS-CoV-2病毒实验，结果显示在不同细胞株均具有良好抗病毒效果（图3）。该团队又选择其中6个细胞活性较好的化合物进行药代动力学测试和体内安全性评价，结果表明化合物MI-09和MI-30具有良好的药代动力学性质和安全性。

图36个化合物在细胞水平的抗SARS-CoV-2活性

最后，作者在转基因（hACE2）小鼠模型上评价了MI-09和MI-30的抗SARS-CoV-2感染效果（图4）。

图4MI-09和MI-30降低SARS-CoV-2感染小鼠模型

肺部病毒载量和肺部病理损伤

研究发现，经化合物处理的小鼠表现出轻度肺泡间隔增厚和炎症细胞浸润，而对照组表现为中度症状。进一步研究发现，与对照组相比，经化合物处理感染小鼠模型肺中出现的中性粒细胞和巨噬细胞更少，这表明免疫细胞浸润受到抑制。上述结果表明，口服或腹腔注射MI-09或MI-30可显著降低肺部病毒载量和肺部病理损伤。

综上所述，该研究工作报道了一系列高活性的全新结构新冠病毒M^pro小分子抑制剂，并从分子、细胞和动物三个层面详细阐述了这些抑制剂的作用机理和抗病毒效果，从药代动力学性质和安全性等方面证实该系列化合物具有开发成为抗SARS-CoV-2病毒药物的潜力。同时，这也是首次公开报道的新冠M^pro抑制剂在SARS-CoV-2感染小鼠模型的实验数据。

此项研究工作的报道，代表了口服SARS-CoV-2药物开发的关键进展，表明四川大学华西医院生物治疗国家重点实验室在抗新冠病毒的创新药物研发方面迈出了重要一步。

四川大学华西医院生物治疗国家重点实验室为论文的第一作者单位和第一通讯作者单位。该论文的通讯作者是四川大学华西医院杨胜勇教授、雷剑研究员与昆明动物所郑永唐研究员，第一作者是乔婧昕硕士、李越山博士、曾睿硕士、刘丰亮副研究员、罗荣华高级实验师、黄冲博士、汪益妃硕士。

戳链接看原文↓↓↓

https://science.sciencemag.org/content/early/2021/02/17/science.abf1611/tab-pdf

邵振华团队在Cell发表文章

揭示多巴胺受体DRD1的配体识别和别构调节机制，

文章入选该期封面故事

2021年2月10日，四川大学华西医院生物治疗国家重点实验室和肾病研究室邵振华教授团队，联合山东大学于晓-孙金鹏教授团队、西安交通大学张磊教授团队以及香港中文大学（深圳）杜洋教授，在Cell（IF：38.637）在线发表题为“Ligand recognition and allosteric regulation of DRD1-Gs signaling complexes”的最新研究成果，揭示多巴胺受体DRD1的配体识别和别构调节机制。

论文入选封面故事

多巴胺（Dopamine）是一种能够给人带来愉悦感受的神经递质，在中枢神经系统疾病治疗中具有重要作用。多巴胺通过多巴胺受体调节多种生理过程，如奖赏、成瘾、记忆、新陈代谢和激素分泌。多巴胺受体包含D1类受体和D2类受体两个亚家族，其中D1类受体（DRD1和DRD5）通过激活Gs/Golf和刺激环磷酸腺苷(CAMP)的产生，调节中枢神经系统奖赏、运动和认知，并在外周组织中发挥有益的作用，包括抑制炎症反应和维持心血管和肾脏的动态平衡。相比之下，D2类受体(DRD2、DRD3和DRD4)与Gi/Go偶联，抑制cAMP积累并调节不同的生理效应。五种多巴胺受体亚型具有很高的序列同源性、识别相同的内源性配体，针对这五种亚型的药物开发已取得重要进展，但是，多巴胺受体亚型之间对激动剂识别、配体选择性、受体激活和G蛋白选择性的机制仍不清楚。

目前为止，D1类亚家族识别配体的结构基础仍然缺乏，高选择性激动剂药物是治疗帕金森病以及肾损伤高血压的临床需求。D1类多巴胺受体的结构基础将为选择性激动剂开发提供理论依据。

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研究团队采用冷冻电镜技术首次解析了DRD1-Gs复合体分别结合儿茶酚类激动剂（降血压药Fenoldopam、完全激动剂A77636和G蛋白偏向性激动剂SKF83959）、非儿茶酚类激动剂PW0464，以及同时结合快乐荷尔蒙Dopamine和正向别构调节剂LY3154207的三维结构（图1）。

图1. DRD1-Gs与不同配体的冷冻电镜三维结构

本研究对多巴胺受体的配体识别、激活机理以及信号转导选择等都具有广泛的影响。具体发现如下：

揭示了DRD1的正位结合口袋识别内源性荷尔蒙多巴胺及儿茶酚类激动剂配体的机制。本结构是第一个揭示了多巴胺受体是如何结合并识别快乐荷尔蒙多巴胺的。

阐明了DRD1的非儿茶酚类激动剂结合模式。该结合模式不仅为选择性和偏向性药物的开发提供了理论基础，也为非儿茶酚类的继续开发奠定了基础。

揭示了DRD1延伸结合口袋的特征。

发现了DRD1的正向别构调节位点。

提出了DRD1对G蛋白偶联和选择性的关键残基。

综上，该团队利用单颗粒冷冻电镜技术解析了多巴胺受体DRD1与G蛋白的复合物结构，从而在原子层面上详细阐释了DRD1的配体识别、别构调节及与G蛋白偶联的机制，该项研究将为高血压、帕金森综合症、肾损伤等疾病的药物开发和治疗带来新的曙光。

四川大学华西医院为本课题第一完成单位和第一通讯单位，其中山东大学肖鹏研究员、四川大学华西医院生物治疗国家重点实验室和肾病研究室颜微副教授、西安交通大学缑璐、山东大学钟亚妮、国家蛋白质中心（上海）孔亮亮为本文共同第一作者。此外，华西医院肾脏内科付平教授、生物治疗国家重点实验室杨胜勇教授为论文的共同作者。

戳链接看原文↓↓↓

https://www.cell.com/cell/pdf/S0092-8674(21)00071-4.pdf#%20

四川大学华西医院是中国重要的医学科学研究和技术创新的国家级基地，发表科技论文在全国医疗机构中长期名列前茅，被SCI收录的论文数在全国医疗机构中连续12年排名第一，“表现不俗”论文数连续10年排名第一。

百尺竿头更进一步，站在“十四五”新篇章起点上，期待华西科研取得更多突破和成绩。