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前言

随着多款NASH药物进入到三期临床试验阶段，业界认为2019年是“NASH元年”，然而直到现在，除了Zydus Cadila旗下的PPARα/PPARγ双重激动剂Saroglitazar在印度被批准用于治疗NASH，目前还未有其他药物获得监管部门批准。

NASH，即非酒精性脂肪性肝炎，是非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）的恶性进展阶段，主要特征是慢性炎症和伴随而来的肝细胞凋亡和纤维化。目前，NASH的发病机制尚不十分明确，遗传易感性和多元代谢相互作用被认为是主要发病因素，其药物开发主要围绕着代谢、炎症、纤维化三个方向。

据美国药物临床试验注册网，针对NASH适应症共登记900多项临床试验，相关药物根据作用靶点大致可以分为以下几类：

1）脂代谢相关靶点药物，如PPARα/δ激动剂、THR-β受体激动剂、ACC抑制剂、ANGPTL3抑制剂、FGF-21类似物；

2）葡萄糖代谢相关靶点药物，如果糖酶抑制剂、SGLT-2抑制剂、mTOR增敏剂；

3）胆酸类相关靶点药物，如FXR激动剂、FGF-19类似物；

4）抗炎药物，如ASK-1抑制剂、TLR-4抑制剂、CCR2/5抑制剂、Caspase抑制剂、AOC3抑制剂、NKT细胞抑制剂；

5）抗纤维化药物，如5-LOX抑制剂。

各相关靶点代表药物详见下表。

2021年，NASH新药研发将触底反弹？一文看懂那些好消息！

其中，Intercept公司FXR激动剂药物奥贝胆酸（OCA）作为全球首个递交治疗NASH上市申请的药物，但却在2020年6月遭FDA拒批，理由是基于替代组织病理学试验终点的预期益处仍不确定，且治疗收益并没有超过潜在的风险。

2020年8月，Intercept公司在“2020年国际肝脏委员会线上会议暨第55届欧洲肝病研究委员会（EASL）年度会议”上公布了对REGENERATE研究的最新数据。结果显示：与安慰剂相比，接受OCA治疗患者的转氨酶和其他生化指标的平均值迅速改善，并持续18个月以上。根据肝脏弹性测量装置FibroScan VCTE的检测结果，第24个月时，与安慰剂相比，OCA治疗患者的肝脏硬化程度得到改善，25mg OCA治疗组与安慰剂之组间的平均差为2.7 kPa。在基线时，病人的肝硬度中位值处于晚期纤维化范围内，第24个月时，25mg OCA治疗组患者的肝硬度中位值低于阈值7.9 kPa，并且大多数患者的肝纤维程度从晚期变为中度。安全性方面，ITT人群亚组中OCA 25 mg的总体不良事件概况以及中期分析时进行了24个月的随访，总体上与整个ITT人群中观察到的一致。

此前，有文章报道美国金融投资服务公司Stifel Nicolaus分析师Derek Archila预计根据FDA对额外试验数据的要求，Intercept解读这些数据可能要等到至少2022年下半年。不知最新的临床研究数据能否力挽狂澜，支持OCA此前的上市申请。

此外，2020年还有多款NASH药物研发受挫。2020年5月，Genfit宣布其PPAR激动剂GFT-505（elafibranor）进行的三期临床失败，并停止该药在NASH领域的开发。同月，吉利德也宣布其GS-4997(selonsertib）进行的三期临床失败。2020年8月，Albireo宣布其IBAT抑制剂elobixibat进行的2期临床试验失败。

尽管如此，众多药企还是前赴后继，期望攻克NASH这座压在全球民众健康之上的堡垒，与此同时获得努力之后的回报。

2021年NASH新药研发能否迎来高光时刻？下面笔者将为大家预热下。

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以Resmetirom为代表的THR-β激动剂进展顺利

近年来，Madrigal Pharmaceuticals甲状腺激素受体THR-β激动剂Resmetirom（MGL-3196）临床研究进展相对比较顺利，目前正在进行MAESTRO-NASH和MAESTRO-NAFLD-1两个三期临床研究。

去年公布的II期临床研究（NCT02912260）数据后续分析显示：MGL-3196治疗后3个月的肝脏脂肪的减少，对随后肝活检得出的NASH消退和纤维化逆转具有明显的预测能力。近日，公布的MAESTRO-NAFLD-1研究中期数据显示：经MRI-PDFF检测，100mg治疗组80％的患者肝脏脂肪较基线至少降低30%，第16周时，50%以上患者的肝脏脂肪较基线至少降低50%。而30%和50%的肝脏脂肪减少对肝活检时NASH消退和肝纤维化逆转有关。

此外，Viking Therapeutics的THR-β激动剂VK2809进展也比较顺利，其治疗原发性高胆固醇血症和NAFLD患者的二期研究（NCT02927184）数据显示：16周时， VK2809治疗组患者的肝脂肪含量的中位数降低45.4％（vs对照组18.7%），其中70.4％患者的肝脏脂肪含量相对至少降低了30％（vs对照组22.2%）。而且，最新第12周数据分析显示，与安慰剂相比，VK2809治疗组患者的肝酶ALT、体重指数和高血压显着降低。此外，每天接受5 mg VK2809的患者中有100％在第16周仍被认为有效。

目前，VK2809还在进行治疗NASH的二期研究，预计于2021年11月完成。从试验进度上看，VK2809落后于MGL-3196。从药物用量和试验数据来看，VK2809似乎又略胜一筹，期待这两款药物可以有的新的数据的公布。

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Aramchol也进展比较顺利

此外，处于治疗NASH三期临床试验阶段的Aramchol也进展比较顺利，它是Galmed制药公司开发的一种全新的合成小分子，是由稳定的酰胺键连接的胆酸和花生酸化合物，通过抑制肝细胞和肝星状细胞中SCD 1的表达发挥其抗硬脂化和抗纤维化的作用。其治疗NASH的二期研究数据显示，Aramchol可减少肝脏脂肪含量，改善肝脏组织学特征、肝脏生化指标和血糖参数，且具有良好的安全性和耐受性。值得一提的是，2020年9月，Galmed制药与甘莱制药宣布双方关于联合ASC41（THR-ß激动剂）和Aramchol治疗NASH达成合作研究。

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更多好消息

除了上述提到的药物，2020年其他处于II期临床阶段的药物也显示出治疗NASH的潜力，预计2021年也将陆续有利好消息公布。

2020年2月，NGM Biopharmaceuticals宣布其FGF19工程化改造变体aldafermin，在II期临床试验第四队列的分析中取得积极的初步肝组织学和生物标志物数据。与安慰剂组相比，aldafermin的治疗使患者在改善纤维化和NASH症状缓解方面达到复合疗效终点。
2020年4月，Can-Fite宣布其A3腺苷受体激动剂Namodenoson治疗NAFLD / NASH的II期研究达到了疗效终点。与安慰剂相比，Namodenoson呈剂量依赖性地降低ALT、AST、脂肪肝和患者体重。
2020年5月，诺和诺德宣布索马鲁肽在治疗NASH的II期临床试验中取得积极结果。与安慰剂相比，在不加剧肝脏纤维化的情况下，索马鲁肽可显著消除患者的 NASH 组织学症状。
2020年5月，君圣泰宣布其原创新药HTD1801在NASH合并2型糖尿病患者中开展的IIa期临床试验到达主要终点及多个重要次要终点，除肝脂方面的显著获益，在肝酶、血糖、血脂和体重等多方面均显示出综合调控效果，展现了良好的药效和安全性。HTD1801是一种口服多功能小分子药物，由两个活性基团组成的新型离子盐分子实体，被FDA分别授予治疗PSC和NASH的快速通道资格和治疗PSC的孤儿药资格认证。君圣泰将在2021年启动针对NASH的2b期研究；同时，其针对罕见病PSC治疗的3期研究也将在2021年启动。
2020年6月，Inventiva公司宣布其泛PPAR激动剂lanifibranor在一项名为NATIVE的IIb临床试验中达到了主要和次要终点，49%患者达到了与基线相比肝细胞炎症和肝细胞气球样变SAF评分显著降低（同时肝纤维化无恶化）（vs安慰剂组27%）。此外，同月歌礼合作伙伴Sagimet Biosciences宣布了ASC40（TVB-2640）的二期临床研究FASCINATE-1的结果，数据显示：ASC40显著降低肝脏脂肪含量，50 mg 剂量组中应答率为 61％。而且，受试者还表现出肝功能和纤维化指标的改善。7月，歌礼宣布ASC40顺利完成中国药代动力学桥接试验，中国受试者的主要药代动力学参数与美国受试者的结果一致。
2020年11月，NGM公司aldafermin为期24周、随机、双盲、安慰剂对照、多中心研究的最终分析结果显示：aldafermin治疗可使NASH患者的肝脏脂肪含量减少，纤维化改善，NASH消退。这些结果与之前12周研究的结果一致，这表明随着治疗时间延长，aldafermin具有持久应答和累积的组织学益处。