JAK-STAT发现30年:8款产品已上市,国内赛道恒瑞、信达…已布局

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JAK-STAT发现30年:8款产品已上市,国内赛道恒瑞、信达…已布局

JAK-STAT发现30年:8款产品已上市,国内赛道恒瑞、信达…已布局

在众多靶向疗法的开发中,JAK无疑是最热门的靶点之一,受到辉瑞、礼来、诺华、艾伯维、吉利德等各大药企的青睐。目前,全球已有8款产品获批上市,适应症包括类风湿关节炎、骨髓纤维化、银屑病关节炎、溃疡性结肠炎、移植物抗宿主病等。除了跨国大型药企外,不少中国本土生物公司也纷纷加入研发队伍中,如恒瑞医药、信达生物等。

然而,无论是已获批的JAK抑制剂,还是正在开发的候选药,大多面临安全性方面的挑战。未来这个领域将如何发展,还有哪些潜力有待发掘?

一、JAK-STAT 信号通路

JAK-STAT 是一条细胞内信号通路,是细胞因子包括白细胞介素(IL)、干扰素(IFNs)和其他分子将信号从细胞膜传递到细胞核的信号转导途径。该信号通路有50个以上配体,30个以上受体,4个JAK家族激酶,7个STAT家族蛋白。

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图1:JAK/STAT 信号通路模式图(来源:参考资料1)

研究表明,JAK-STAT信号通路是炎症和癌症的关键信号通路,与红细胞增多症、血小板增多症、白血病、骨髓纤维化等血液相关疾病,及RA、强直脊柱炎、红斑狼疮、牛皮癣、白癜风等自身免疫疾病的发生息息相关。

JAK属于非受体蛋白酪氨酸激酶家族,大约130kDa,由JAK1、JAK2、JAK3和TYK2(non-receptor Protein Tyrosine Kinase-2)组成。目前JAK1已经成为炎症、癌症、免疫等疾病的靶点;JAK2成为血液系统相关疾病的靶点;JAK3成为自身免疫性疾病的热门靶点。

二、JAK抑制剂迭代上市

自2011年首个JAK抑制剂药品获FDA批准上市,迄今为止,已有8个JAK抑制剂获批上市。

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国际市场研发情况

截止到目前,全球范围内共有8款JAK抑制剂获批上市,包括5款第一代JAK抑制剂,分别为诺华/Incyte的芦可替尼(ruxolitinib)、辉瑞的托法替布(tofacitinib)、礼来/Incyte的巴瑞替尼(baricitinib)、安斯泰来(Astellas)的peficitinib、Japan Tobacco的delgocitinib;和3款第二代的JAK抑制剂,分别为新基的Fedratinib,艾伯维的Upadacitinib以及吉利德的filgotinib。

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图2:全球已上市JAK抑制剂

第一代JAK抑制剂对多个JAK家族成员都可产生抑制效果,在治疗炎症性疾病和肿瘤性疾病方面已经显示出良好的疗效。然而,由于JAK家族介导多种细胞因子的信号传导,不同的受体与不同的JAK相关,全面抑制JAK家族则会带来多种副作用,包括感染、贫血、中性粒细胞减少症、淋巴细胞减少症、心血管疾病、胃肠道穿孔、高脂血症等。这也限制了第一代JAK抑制剂的临床应用范围。

与第一代产品不同的是,第二代JAK抑制剂可以选择性地抑制JAK家族成员,从而实现在抑制特定与疾病相关信号通路的同时,维持其它细胞因子功能不受影响。

除了上述8款已上市产品外,目前还有数十款JAK抑制剂处于临床开发阶段,且大多为新一代疗法,有10款产品进入III期临床阶段。其中辉瑞abrocitinib和CTI BioPharma的pacritinib已向FDA提交新药上市申请(NDA)。

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图3:JAK抑制剂研发现状

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国内研发进展

在中国,目前已有3款JAK抑制剂获批上市。其中,托法替布和巴瑞替尼被批准用于治疗类风湿关节炎,芦可替尼被批准用于治疗中危或高危的骨髓纤维化。另有多款产品正处于临床开发阶段,且大多为新一代疗法。

我国JAK靶点创新药研发起步较晚,目前江苏瑞恒、信达生物、微芯生物等企业有布局,其中研究进程最快的为恒瑞的SHR0302,目前处于临床II期阶段。

恒瑞医药/瑞石生物:SHR0302片

该产品是一种高选择性小分子JAK1激酶抑制剂。根据新闻稿,与泛JAK抑制剂相比,SHR0302的高选择性可能提供更好的安全性和有效性。目前,该产品的口服片剂和软膏两种剂型正在进行多种适应症的临床开发,包括类风湿关节炎、特应性皮炎、白癜风、斑秃、克罗恩病等。该产品已经登记了16项临床研究,其中包括一项针对中重度活动性类风湿关节炎的3期试验和多项2期试验。

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信达生物/Incyte公司:itacitinib

该产品一款新型、高效、选择性抑制JAK1信号通路的小分子抑制剂。此前,信达生物曾与Incyte公司达成独家授权许可协议,推进包括itacitinib在内3款抗肿瘤新药的单药或联合治疗在大中华区的临床开发与商业化。2019年11月,由这两家公司联合申报的itacitinib在中国获得临床试验默示许可,拟开发适应症为移植物抗宿主病。

微芯生物:CS12192胶囊

该产品是由微芯生物自主物研发的一款JAK3激酶抑制剂,同时也可部分抑制JAK1和TBK1激酶。2020年6月,该产品在中国获得两项临床默示许可,拟开发适应症为类风湿性关节炎。

三、JAK抑制剂发展与挑战并存,安全性成破局关键

JAK-STAT 通路不仅介导病理性的信号通路,也介导人体正常的信号转导。JAK2 与自身、JAK1 或 TYK2 配对,对促红细胞生成素、血小板生成素和粒细胞集落刺激因子的信号传递至关重要,故 JAK2 的抑制可能会导致血小板减少和贫血。JAK3 主要在淋巴和造血组织中表达,JAK3 抑制可能导致 T、NK 和功能性 B 细胞缺乏活性,从而导致严重的联合免疫缺陷和危及生命的感染与 JAK 抑制剂临床不良反应相关。

如今在FDA批准的大多数JAK抑制剂在标签中加有黑框警告,托法替尼说明书被FDA要求增加血栓和死亡风险的黑框警告,乌帕替尼和巴瑞替尼有“严重感染、恶性肿瘤和血栓风险”。葛兰素史克开发的Solcitinib在Ⅱ期临床试验中由于严重的不良事件(肝酶升高,药疹伴嗜酸粒细胞增多和系统症状)以及与他汀类药物相互作用而提前终止。Vertex公司的Decernotinib由于Ⅱ/Ⅲ期临床试验中引起中性粒细胞减少而终止研究。Filgotinib虽然在欧盟和日本获批,但FDA以安全隐患为由,拒绝批准其上市。

对于JAK抑制剂绕不开的安全性问题,辉瑞CEO Albert Bourla在近期的JP摩根大会上则表示他们并不担心,“我认为,JAK抑制剂带来的好处显然会超过任何潜在的风险。”

“由于JAK激酶的重要性,所以相应的抑制剂会产生一定的毒性,特别是JAK1和JAK2抑制剂,JAK3抑制剂影响小一些。”傅新元教授说到,“但是在疾病存在的情况下,需要综合考虑患者获益情况而使用。据大部分医生包括华西的临床医生反馈,JAK抑制剂临床使用效果很好,医生很少看到患者用药产生严重不良反应。”

虽然已上市的几种 JAK 抑制剂的疗效与安全性不尽如人意,然而近期对于 TYK2 选择性抑制的 JAK 抑制剂的研究结果显示出满意的疗效及安全性,不会增加带状疱疹和心血管事件的发生率,血细胞计数、血脂、肌酐或免疫球蛋白等实验室指标的平均值较基线也没有显著变化,所以选择性抑制 TYK2 的 JAK 抑制剂可能是值得期待的。

四、结语

JAK-STAT信号通路发现已快30年,目前开发出的药物仅是冰山一角,还有巨大潜力。肠外给药(静脉或皮下注射)、生产成本高、免疫原性等风险限制了其用。为了克服生物制剂以上缺点,JAK 抑制剂应运而生。与生物制剂相比,这些小分子更容易合成,生产成本更低,并且可以口服或局部给药。该领域有望继续带来突破,一些发现无疑将转化为新的治疗选择。

但JAK抑制剂发展仍面临挑战,其安全性和耐受性方面的问题亟需解决,若高选择性抑制剂成功开发,将有望减少潜在风险,催生更多新一代疗法。此外,STAT抑制剂研发也取得了一定进展,能否最终成药,我们拭目以待。

参考资料:

1.https://doi.org/10.13735/j.cjdv.1001-7089.202009044

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