使抗体等大分子跨越血脑屏障的深耕者: Denali Therapeutics!

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Denali Therapeutics是一家美国生物制药公司,开发了一系列能够通过血脑屏障(BBB)的候选产品,旨在治疗神经退行性疾病。
脑屏障(BBB)对于维持大脑的微环境并保护其免受血液循环中有害物质和病原体的损害至关重要BBB由紧密连接的内皮细胞构成,阻止大多数药物在大脑中达到治疗浓度,例如大脑中大多数治疗性抗体的浓度仅为血液中浓度的0.1%,这对中枢神经系统疾病的药物开发提出了重大挑战。
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DenaliTransport VehicleTV)平台是一项专有技术,能够将静脉给药的治疗性生物大分子(例如抗体,酶,蛋白质和寡核苷酸)有效的传递过血脑屏障TV技术基于工程化的Fc片段,该片段与BBB上特定的天然转运受体(如运铁蛋白受体)结合,并通过受体介导的胞吞作用传递到大脑。Denali研究表明,在动物模型中,使用TV技术设计的抗体和酶比没有使用该技术的类似抗体和酶的大脑暴露高出1030倍。药物暴露量提高并且在大脑中广泛分布,进而可能提高治疗效果
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Transport VehicleTV)技术平台
Denali公司目前管线中有20余款产品,其中大分子药物包括用于治疗阿尔茨海默症的ATVAbetaATVTREM2ATV:Tau,治疗帕金森症的AAV:LF2ETV:GBAATV:aSyn等多种药物。
pipeline
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基于TV技术进展最快的药物是针对亨特氏综合症的ETVIDSDNL310,目前正在进行1/2期临床研究,202011月首次实现TV技术的人类生物标志物概念验证。
DNL919ATVTREM2)是使用AntibodyTransport VehicleATV)技术开发的静脉注射抗体,旨在调节TREM2并使小胶质细胞功能正常化,从而治疗阿尔茨海默病。Denali计划20211月启动DNL919IND工作并从武田获得800万美元的相关里程碑付款。计划在2021年末或2022年初提交IND申请或CTA
Denali公司TV技术产品受到各大生物公司的青睐,近3年就有3项总金额超过10亿的重磅交易Denali与武田(Takeda)的合作是与大型药企达成的第一个合作协议,包括两款利用ATV技术开发的针对阿尔茨海默病的临床前产品,总里程碑金额达到11亿美元。渤健公司(Biogen)与Denali共同开发和推广DenaliLRRK2小分子抑制剂DNL151,用于治疗帕金森病,渤健还获得选择加入Denali 两个研发项目的权利和两个额外项目的首轮谈判权,总里程碑金额高达30亿美元。赛诺菲(Sanofi)与Denali合作开发多种RIPK1抑制剂分子,用于治疗一系列神经系统疾病和全身炎症性疾病,总里程碑金额为12亿美元。
Denali公司药物交易情况
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Denali公司在2021年预期将取得多项进展,包括ETVIDSDNL310)在亨特综合征(MPS II)中启动2/3期研究、扩大TV技术产品宣布针对溶酶体贮积病的五个新ETV药物、推进第一种LRRK2抑制剂到帕金森氏病的后期临床研究等等。
2021年预期里程碑
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千颂伊曰:跨BBB转运大分子还是很有意思的一个技术,毕竟肿瘤的脑转移,各种CNS疾病,大分子/小分子很多时候都束手无策,脑脊液给药方式总是不那么便利。
在阿尔茨海默领域抗体药物屡败屡战,至今仍是MNC和剑走偏锋勇敢的新锐企业的角逐高地。如果抗体药物只在外周血,靠脑/外周渗透压,慢慢抽调渗出来的Tau、Aβ似乎也是有些被动挨打的感觉。能解决跨BBB,则可以静脉注射解决问题,依从性更好。(这里暂且不谈靶点的机理,只从给药方式来看)
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END

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