使抗体等大分子跨越血脑屏障的深耕者: Denali Therapeutics！

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Denali Therapeutics是一家美国生物制药公司，开发了一系列能够通过血脑屏障(BBB)的候选产品，旨在治疗神经退行性疾病。

血脑屏障（BBB）对于维持大脑的微环境并保护其免受血液循环中有害物质和病原体的损害至关重要。BBB由紧密连接的内皮细胞构成，阻止大多数药物在大脑中达到治疗浓度，例如大脑中大多数治疗性抗体的浓度仅为血液中浓度的0.1％，这对中枢神经系统疾病的药物开发提出了重大挑战。

Denali的Transport Vehicle（TV）平台是一项专有技术，能够将静脉给药的治疗性生物大分子（例如抗体，酶，蛋白质和寡核苷酸）有效的传递过血脑屏障。TV技术基于工程化的Fc片段，该片段与BBB上特定的天然转运受体（如运铁蛋白受体）结合，并通过受体介导的胞吞作用传递到大脑。Denali研究表明，在动物模型中，使用TV技术设计的抗体和酶比没有使用该技术的类似抗体和酶的大脑暴露高出10到30倍。药物暴露量提高并且在大脑中广泛分布，进而可能提高治疗效果。

Transport Vehicle（TV）技术平台

Denali公司目前管线中有20余款产品，其中大分子药物包括用于治疗阿尔茨海默症的ATV：Abeta、ATV：TREM2和ATV:Tau，治疗帕金森症的AAV:LF2、ETV:GBA和ATV:aSyn等多种药物。

pipeline

基于TV技术进展最快的药物是针对亨特氏综合症的ETV：IDS（DNL310），目前正在进行1/2期临床研究，2020年11月首次实现TV技术的人类生物标志物概念验证。

DNL919（ATV：TREM2）是使用AntibodyTransport Vehicle（ATV）技术开发的静脉注射抗体，旨在调节TREM2并使小胶质细胞功能正常化，从而治疗阿尔茨海默病。Denali计划2021年1月启动DNL919的IND工作并从武田获得800万美元的相关里程碑付款。计划在2021年末或2022年初提交IND申请或CTA。

Denali公司TV技术产品受到各大生物公司的青睐，近3年就有3项总金额超过10亿的重磅交易。Denali与武田（Takeda）的合作是与大型药企达成的第一个合作协议，包括两款利用ATV技术开发的针对阿尔茨海默病的临床前产品，总里程碑金额达到11亿美元。渤健公司（Biogen）与Denali共同开发和推广Denali的LRRK2小分子抑制剂DNL151，用于治疗帕金森病，渤健还获得选择加入Denali 两个研发项目的权利和两个额外项目的首轮谈判权，总里程碑金额高达30亿美元。赛诺菲（Sanofi）与Denali合作开发多种RIPK1抑制剂分子，用于治疗一系列神经系统疾病和全身炎症性疾病，总里程碑金额为12亿美元。

Denali公司药物交易情况