(来源:Hepatitis B virus infection, Man-Fung Yuen et al)
3.在研用于慢性乙肝治疗的小核酸药物乙肝病毒基因组cccDNA能够转录多个不同长度的RNA,并翻译为多种病毒蛋白,其中DR1和DR2两个片段在多个转录本中相同。因此针对该区域设计的小核酸药物可直接作用于病毒转录产生的所有mRNA,并同时诱导其降解,在病毒蛋白产生前发挥抑制作用。而经GalNAc修饰后,小核酸药物能够被高效递送至肝脏组织,安全性和耐受性良好。JNJ-3989是由Arrowhead和强生共同开发的siRNA药物,旨在沉默所有HBV基因产物,并在当前标准护理核苷酸和核苷类似物起作用的逆转录过程的上游进行干预,能够降解来自游离cccDNA和整合入宿主基因组的HBV DNA产生的多种HBV RNA,抑制所有HBV蛋白的产生。图5 JNJ-3989临床2期试验数据(来源:Arrowhead官网)小核酸创新药心血管疾病1.心血管疾病介绍也称为循环系统疾病,是一系列涉及循环系统的疾病,循环系统指人体内运送血液的器官和组织,主要包括心脏、血管,可以细分为急性和慢性,一般都是与动脉硬化有关。据世卫组织估计,2019年有1790万人死于心血管疾病,占全球所有死亡人数的32%。全球前十大死因中前两名为缺血性心脏病和卒中,均为心血管疾病。2.目前用于心血管疾病治疗的药物常用的有他汀类药物以及PCSK9单抗用于降低LDL-C水平。前蛋白转化酶枯草溶菌素9型(PCSK9)是参与调控LDL-C的重要靶点之一。血液经过肝脏时,肝细胞表面的低密度脂蛋白受体(LDLR)能够结合LDL,并内吞进入溶酶体降解。随后LDLR会循坏返回细胞表面继续结合新的LDL-C,进一步降低血浆中LDL-C的水平。PCSK9能够高亲和性结合LDLR,导致LDLR内吞后降解,降低细胞表面LDLR水平从而造成患者体内LDL-C蓄积,增加心血管疾病风险。家族性高胆固醇血症的患者体内PCSK9存在功能获得性突变。因此,降低PCSK9的表达水平能够恢复LDLR运载LDL-C的能力,降低LDL-C水平。图6 LDL-C降解途径及PCSK9作用机理(来源:The Journal of Clinical Pharmacology)3.用于心血管疾病治疗的小核酸药物2021年12月22日,诺华旗下siRNA药物Inclisiran获得FDA批准,用于治疗动脉粥样硬化性心血管疾病(ASCVD)。Inclisiran的获批是基于3项3期临床试验结果,其中ORION-10试验招募了1561名动脉粥样硬化性心血管疾病患者,ORION-11 试验招募了1617名动脉粥样硬化性心血管疾病风险等效患者。Inclisiran的长效性有望提高患者依从性。他汀类药物服药频率为每日一次,单抗类药物每两周一次皮下注射。相比之下Inclisiran每半年一次皮下注射即可达到良好的降低LDL-C效果,大幅降低了患者的用药频率,有望提高患者依从性,达到更好的治疗效果。图7 Inclisiran临床三期实验数据(来源:The new england journal o f medicine)
参考文献[1] Overcoming cellular barriers for RNA therapeutics https://www.nature.com/articles/nbt.3802[2] PCSK9 Inhibition With Monoclonal Antibodies: Modern Management of Hypercholesterolemia,doi/epdf/10.1002/jcph.766[3] Inclisiran in Patients at High Cardiovascular Risk with Elevated LDL Cholesterol,DOI: 10.1056/NEJMoa1615758