深度盘点——呼吸道合胞病毒(RSV)抗体的开发现状

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呼吸道合胞病毒(RSV)感染是全世界范围内5岁以下儿童急性下呼吸道感染的重要原因,也是婴儿死亡的主要原因之一。美国1岁以下儿童RSV感染的住院率为1.1%,发展中国家患病率有上升的趋势。



01

病毒结构及侵染机制



RSV属副粘病毒科,肺病毒属;为非节段性单股副链RNA病毒,直径为 80-150nm,病毒包膜,具有刺突。

基因组全长约15Kb,包含10个基因,编码11种蛋白,包括8种结构蛋白(F、G、M2-1、M2-2、 SH、N、P、L)和 3 种非结构蛋白(NS1、NS2、NS3)。其中融合蛋白(fusion protein , F)和粘附蛋白(attachment protein, G)是两个主要的包膜糖蛋白,F为典型的I型糖蛋白,经细胞蛋白酶裂解为F1 和F2 后具有生物学活性,能使病毒包膜与宿主细胞膜融合形成多核巨细胞,G蛋白为II型糖蛋白,能与宿主细胞膜受体结合,介导病毒进入宿主细胞内。相对于G蛋白,F蛋白变异少,相对稳定,因此是药物开发的重要靶点。

RSV的F蛋白为三聚体结构,通过剧烈的构象变化来介导病毒包膜和宿主细胞的融合。在融合启动前,F蛋白采用融合前构象,这种构象是不稳定的,具有较低的能量屏障,在距离宿主很近的时候,融合肽插入宿主细胞膜中,F蛋白得以跨越病毒包膜和宿主细胞两层膜。随后,F蛋白形成三聚体的发夹结构,将两层膜连接在一起,促进融合,融合后的构象非常稳定。融合前构象的F蛋白三聚体是“棒棒糖”形状的,融合后构象的F蛋白是“拐杖”形状的,两种构象在结构上有很大不同,有着不同的抗原表位。理想状态下,为了防止病毒的进入,需要以F蛋白融合前构象的抗原表位开发药物。
 
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 图1 RSV F蛋白的融合前和融合后构象



02

抗体开发及临床情况



目前靶向RSV的抗体有以下四个:Pavilizumab(由MedImmune LLC开发,1998年上市);MEDI8897(别名nirsevimab,由MedImmune LLC开发,目前处于临床三期);MK-1654(由默沙东开发,目前处于临床三期);而国内珠海泰诺麦博于2021年5年申报了IND,目前处于临床I期。

表1 RSV上市及临床阶段抗体汇总
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作为目前唯一上市的抗体,Palivizumab通过杂交瘤筛选,经过人源化改造而获得,保留了约5%鼠抗序列。该抗体靶向F蛋白的site II表位,因为抗体的中和活性较低,目前适应症仅用于预防不足35周并伴随先天性心脏病或肺部疾病的早产儿,临床上与安慰剂相比,使适应症儿童RSV感染的住院率减少了55%。1998年,帕利珠单抗首次获得FDA批准,2008年销售额达到10亿美元以上,后连续7年销售额超过10亿美金,踏入重磅药俱乐部。

目前在研的抗体中, MEDI-8897是阿斯利康正在开发的一种重组人IgG1κ单克隆抗体,通过B细胞分选获得,即为全人源抗体,靶向F蛋白的site 0表位。其在II期即开展了一项1453人,24个国家的大型临床,该抗体显著降低了整个RSV流行季节中由RSV引起的下呼吸道感染的就诊病例数,使早产儿RSV感染的住院率减少了78.4%;Fc区通过YTE改造延长了半衰期,可以做到在RSV流行季只注射一针;安全性方面,MEDI8897和安慰剂之间的不良事件相似,如此扎实的数据成为了大家非常看好它III期能成功的重要因素。2017年3月,阿斯利康和赛诺菲达成了开发和商业化MEDI-8897的协议。根据协议条款,阿斯利康领导所有的开发活动和初步的监管批准、并保留生产活动,赛诺菲将领导商业化活动。

通MEDI-8897一样,MK-1654也是全人源抗体,Fc区进行了YTE改造延长半衰期。MK-1654临床数据则相对较少,除了1项安全性和药代的临床外,或许是受临床招募限制,MK-1654的II期有效性采用了RSV A型病毒进行成人challenge的策略,最终67人完成了本项临床,鉴于成人中本身存在RSV抗体,临床也仅采用了其中一种病毒进行challenge,此外抗体针对F蛋白的site IV表位是否有效目前还未有定论,故III期临床数据最终结果如何仍需拭目以待。


03

从临床失败抗体看RSV临床成功关键要素



纵观RSV抗体的开发史上,曾经失败的抗体主要有以下三个:Motavizumab(由MedImmune LLC开发); REGN2222(别名Suptavumab,由再生元开发);ALX-0171(纳米抗体,由Ablynx NV开发)。

表2 RSV失败抗体汇总
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Motavizumab是Palivizumab的升级产品,是由Palivizumab亲和力成熟获得。但是由于严重的过敏性反应问题及未能显示出明显优于Palivizumab的非劣效性,在2010年6月,FDA抗病毒药物咨询委员会以14票反对3票赞成,不建议批准Motavizumab。

相比肿瘤、自身免疫病类抗体,病毒的中和抗体机制非常简单,体外活性往往能反映最终的有效性。体外活性比对不难看出,病毒的中和活性上来看,MEDI8897>REGN2222>Motavizumab>Palivizumab, 而从临床有效性看来,MEDI8897、Motavizumab、Palivizumab都显示出来优异的临床有效性。REGN2222的失败则是因为表位原因,该抗体靶向RSV F蛋白Site V的表位,其中的172 173位点在目前的流行毒株中已全部突变,直接导致了该抗体的无效。

表3 RSV抗体临床前in vitro细胞活性
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表4 抗体临床的有效性
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ALX-0171因为纳米抗体的半衰期问题,无法用于RSV的预防,此为目前唯一被开发成治疗性抗体的药物,我们仔细研究临床数据会发现,ALX-0171在降低病毒载量上还是显示出了优于安慰剂的药效,但以出院时间为标准的主要终点上则和安慰剂组未有差异,不过我们研究MEDI8897的数据时也发现,即使是临床上显示巨大预防效果的MEDI8897,在儿童住院后的出院时间上也未与安慰剂组表现出优异性,故临床如何设置也是能否成功的重要因素之一,这也是为什么MEDI8897和MK-1654开发临床时先从更易被感染的早产儿做起,再去开展健康足月儿的临床,因为免疫系统越弱,越容易做出临床有效性。

表5 RSV患者住院后出院时间对比
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综上,对于抗病毒抗体而言,优秀的体外活性数据、广谱的病毒中和活性以及祈祷病毒不要在候选抗体结合的关键位点突变,往往是此类抗体临床开发成功的关键要素,当然,作为儿童尤其是婴幼儿用药,低免疫原性和安全性一直是不可忽略的因素。


04

小结



随着对RSV病毒结构及致病机制研究的不断深入,RSV特异性的治疗开发也将更具有人群针对性,更趋于多样化。目前RSV的感染仍缺乏经济有效的特异性治疗,Palivizumab是目前唯一用于预防RSV的抗体,作为年销售额超10亿美金的重磅产品,它的适应症目前也仅仅是针对高风险的早产儿,这部分儿童仅占了整个出生儿童的2%,随着后续更有潜力药物的开发,这必将是一个广阔的市场。

作为病毒类预防疗法,RSV新药开发领域的竞争者一大部分来自于疫苗。目前潜在的挑战可能来自葛兰素史克和辉瑞公司独自开发的疫苗,2种疫苗都处于关键Ⅲ试验阶段,但针对儿童的预防目前开展的临床均为母体免疫的策略,疫苗的有效性仍需最终临床数据来评价,如果临床获得成功,会成为抗体的强劲市场竞争对手。当然,抗体和疫苗产品并非水火不兼容的关系,临床上,应考虑不同治疗手段的差异,以确保患者在不同情况下都能获得最佳预防和治疗。
 

参考文献

[1] Jason S. McLellan, et al. Structure of RSV Fusion Glycoprotein Trimer Bound to a Prefusion-Specific Neutralizing Antibody[J]. Science, 2013, 340(6136):1113-1117.

[2] Griffin M P , Yuan Y , Takas T , et al. Single-Dose Nirsevimab for Prevention of RSV in Preterm Infants[J]. New England Journal of Medicine, 2020, 383(5):415-425.

[3] Tang A , Chen Z , Cox K S , et al. A potent broadly neutralizing human RSV antibody targets conserved site IV of the fusion glycoprotein[J]. Nature Communications, 2019, 10(1):1-13.


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