2021 ASCO | 针对肺癌EGFR ex20ins,新药群雄逐鹿




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EGFR(表皮生长因子受体)突变是非小细胞肺癌(NSCLC)患者常见的基因突变,大约占到10%~15%,在亚洲人群中,这一数值大约为40%~50%。EGFR外显子20插入突变(EGFR ex20ins)大约占所有EGFR突变的4%-12%,由于结构多变、肿瘤突变负荷低,这类患者通常对EGFR-TKIs和免疫治疗不敏感,且预后差,一直被认为是临床棘手难题。


值得欣慰的是,本届ASCO大会针对EGFR ex20ins突变NSCLC公布了多项研究进展,具体疗效如何,下面一睹为快!


1.Mobocertinib (TAK-788) (摘要号:9014)


Mobocertinib是一种小分子酪氨酸激酶抑制剂(TKI),旨在选择性靶向EGFR和HER2 ex20ins。2020年4月,美国FDA授予Mobocertinib突破性疗法认定,用于治疗在接受铂基化疗后疾病进展的EGFR ex20ins突变的NSCLC患者。


Mobocertinib的上市申请基于一项开放标签、多中心的I/II期临床试验数据,包括剂量递增、剂量扩展和EXCLAIM扩增队列。本次ASCO披露了该试验中114例铂类预处理(PPP)队列和EXCLAIM扩增队列的更新结果。


截止2020年11月1日,结果显示,铂类预处理队列(n=114),接受Mobocertinib中位治疗时间为7个月,IRC(独立审查委员会)确认的ORR(客观缓解率)为28%,研究者评估的ORR为35%;疾病控制率(DCR)为78%;中位PFS(无进展生存期)为7.3个月;中位总生存期(OS)为24个月。亚组分析显示,无论患者是否接受过EGFR-TKI治疗、免疫治疗,或不同的EGFR exon 20ins突变亚型,都观察到Mobocertinib的治疗获益。


EXCLAIM扩增队列(n=96):接受Mobocertinib中位治疗时间为6.5个月, IRC评估的ORR为25%,研究者评估的ORR为32%;DCR为76%;PFS为7.3个月,中位OS尚未到达。


Mobocertinib的安全性可控,最常见的治疗相关不良事件(TRAEs)包括腹泻、皮疹、甲沟炎、恶心等。


2.DZD9008(摘要号:9008)


DZD9008是我国自主研发的全球创新型针对EGFR/HER2 ex20ins突变的小分子抑制剂,首个适应证为EGFR ex20ins突变的NSCLC。临床前研究表明,DZD9008对于EGFR/HER2 ex20ins突变肿瘤具有显著的抑制活性,同时对野生型EGFR抑制作用较弱,因此具有良好的选择性。


此次ASCO会议上,DZD9008治疗EGFR ex20ins突变NSCLC的I期临床数据首次披露。研究旨在评估DZD9008在EGFR或HER2突变NSCLC患者中的安全性、耐受性、药代动力学和初步抗肿瘤疗效。两项研究(NCT03974022和CTR20192097)均包括剂量递增和扩展队列。采用汇总分析来确定II期研究推荐剂量(RP2D)。


2019年7月至2021年2月,共纳入97例携带EGFR或HER2突变的NSCLC患者,接受DZD9008给药。


结果显示,DZD9008最佳耐受剂量 (MTD)为400mg,剂量限制性毒性(DLTs)为腹泻和心律失常。56例患者(42.9%的患者脑转移)接受了疗效评估。在≥100 mg剂量水平下观察到部分缓解。RP2D剂量为300mg/d, ORR为48.4%, DCR为90.3%。在不同的EGFR ex20ins突变NSCLC亚型中观察到抗肿瘤活性。截至数据截止日期,平均治疗时间为100天(范围1-422)。最长的缓解持续时间超过6个月,22例缓解者中有18例仍在应答。


3.Amivantamab(摘要号:9502)


Amivantamab是一款EGFR/c-Met双抗药物,目前已获FDA加速批准成为首个针对EGFR ex20ins突变 NSCLC的药物。在 2020 ASCO 大会上,公布了 I 期 CHRYSALIS 研究的结果。数据显示,在携带 EGFR ex20ins 突变的晚期 NSCLC 患者中,Amivantamab 治疗显示出持久的缓解:在所有可评估患者中,ORR为 36%,中位DOR为 10 个月,临床受益率(≥部分缓解[PR]+疾病稳定≥12周)为 67%;在先前接受含铂化疗的可评估患者中,ORR为 41%,中位 DOR 为 7 个月,临床受益率为 72%。


今年ASCO会议上公布的研究,旨在评估铂类化疗后进展的EGFR ex20ins 晚期NSCLC患者中,对Amivantamab与真实世界疗法进行方案驱动的治疗比较。研究共纳入81例患者,结果显示,接受Amivantamab 和外部对照(包括化疗、免疫治疗、EGFR-TKI)治疗患者的中位PFS分别为8.3个月和2.9个月[HR = 0.47 (95% CI, 0.34, 0.65)],中位接受下一次治疗时间(TTNT)分别为14.8个月和4.8个月[HR = 0.40 (95% CI, 0.28, 0.57)];中位OS分别为22.8个月和12.8个月[HR = 0.49 (95% CI, 0.31, 0.77)]。

针对铂类化疗失败的EGFR ex20ins突变NSCLC患者,Amivantamab显示出较高的OS,并且耐受性好。


4.CLN-081(TAS6417)(摘要号:9077)


CLN-081是一种新型口服EGFR-TKI,具有EGFR突变的广泛适应性。今年ASCO年会公布了一项多中心Ⅰ/Ⅱa期试验的中期结果,旨在评估CLN-081在晚期EGFR ex20ins突变 NSCLC中的作用。


截至2021年4月1日,该研究纳入了45例既往接受铂类药物治疗的EGFR ex20ins 突变NSCLC患者。入组患者接受CLN-081治疗,剂量分别为30mg、45mg、65mg、100mg和150mg。


在42例疗效可评估的患者中,98%的患者达到了部分缓解或疾病稳定的最佳反应,其中21例达到PR,20例患者SD,1例疾病进展。≥6个月DCR达64%。接受100mg BID的患者,54%(7/13)患者达到PR。CLN-081起效迅速,76%的患者在治疗第六周出现了一定程度的肿瘤缩小。患者报告的呼吸困难、呼吸急促和咳嗽症状迅速改善。


5.Poziotinib(摘要号:9093)


携带EGFR ex20ins突变的NSCLC患者,一般脑转移风险较高。Poziotinib是一款具有较高入脑活性的小分子靶向药物。本次ASCO大会公布了poziotinib正在进行的一项II期临床试验——ZENITH20研究,重点分析对于存在脑转移的EGFR ex20ins突变NSCLC的治疗效果。


研究共分为三个队列:第一队列(n=115)患者有EGFR基因突变且之前经过抗EGFR药物治疗;第二队列(n=90)患者有HER2基因突变且之前经过抗HER2治疗;第三队列(n=79)患者有EGFR基因突变但未经治疗。这三组患者都包含存在稳定脑转移的患者。入组的患者每天口服16毫克的poziotinib,随访时间长达24个月。


结果显示,对于存在脑转移患者的治疗应答率为22.2%,疾病控制率为88.9%。三组患者疾病稳定的比例为80.6%,第二组患者没有出现病情进展。这表明poziotinib对EGFR和HER2的插入突变都有治疗效果,而且对存在脑转移的患者也有治疗活性。


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针对EGFR基因的20外显子突变的靶向药物更多的正在临床试验中。对于这种类型的基因突变,虽然较为罕见,但所占比例相对于我国肺癌患者的基数而言,仍旧不是少数。我们共同期待患者会有越来越多的用药选择。


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