BTK抑制剂赛道，谁能笑到最后？

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BTK抑制剂赛道，谁能笑到最后？

2020年12月25日，诺诚健华的BTK抑制剂奥布替尼片(商品名：宜诺凯)获得中国国家药监局批准。这是中国市场上的第3款BTK抑制剂，全球市场上的第5款BTK抑制剂。BTK抑制剂这条黄金赛道可谓是熙熙攘攘，中国市场上的“BTK三剑客”究竟谁能胜出？是系出名门、首先上市的伊布替尼？是国产之光、中美双批的泽布替尼？还是名人背书、数据亮眼的奥布替尼？

BTK抑制剂黄金赛道

BTK全名为Bruton’s tyrosine kinase，即布鲁顿酪氨酸蛋白激酶，是一种非受体酪氨酸激酶，在人体内由BTK基因编码，得名于发现与BTK基因突变相关疾病的儿科医生奥格登·布鲁顿(Ogden Bruton)。研究发现BTK在B细胞和髓系细胞等造血细胞中表达，是B细胞表面受体(BCR)信号通路的关键激酶，对于B细胞的生长、发育、分化等起到重要作用。BTK功能异常可能会使BCR信号通路过度活跃，使B细胞异常增殖，导致非霍奇金B细胞淋巴瘤等疾病的产生。此外，BTK也参与趋化因子受体、Toll样受体、Fc受体通路等。

图表1. BTK在BCR等多条信号通路中处于关键位置

来源：doi.org/10.1038/s41375-020-01072-6，中康产业资本研究中心

B细胞恶性肿瘤是最常见的血液恶性肿瘤，据美国CA期刊发布的《Cancer statistics, 2020》，2020年美国有新增98280例、死亡24000例。最常见的亚型包括慢性淋巴细胞白血病(CLL)/小淋巴细胞淋巴瘤(SLL)，弥散性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、滤泡细胞淋巴瘤(FL)、多发性骨髓瘤(MM)、边缘区淋巴瘤(MZL)、套细胞淋巴瘤(MCL)和华氏巨球蛋白血症(WM)。目前已上市BTK抑制剂获批的适应症有一线、二线CLL/SLL，二线MCL，WM和cGVHD(慢性移植物抗宿主病)。

BTK抑制剂全球市场规模在2014年仅有约1亿美元(来自伊布替尼)，但是随着适应症拓展、患者渗透率提升及中国等新兴市场的快速发展，将在2024年超过百亿美元，2030年达到178亿美元，预计2017-2022年的复合增长率为23.9%(图表2)。需要注意的是，Frost& Sullivan(弗若斯特沙利文)于2017年，在Evaluate Pharma预测的基础上预计2018年和2019年BTK抑制剂全球市场规模分别为42亿美元和53亿美元，然而实际上仅伊布替尼的销售额就在2018年超过了60亿，2019年超过了80亿，大幅超出预期。由此可见，BTK抑制剂市场蕴藏着巨大潜力。

图表2. 全球BTK抑制剂的过往及预测市场规模(2017年预测)

来源：百济神州招股说明书，中康产业资本研究中心

2017年11月，伊布替尼在中国获批上市，成为当时中国市场上唯一的BTK抑制剂，而泽布替尼当时刚进入临床III期试验，奥布替尼(ICP-022)在2017年12月获批临床。弗若斯特沙利文在2017年预计中国BTK抑制剂市场规模将在2022年增长至6亿美元，2030年增长至16亿美元，其中2017-2022年预计符合增长率为176.6%，体现了中国作为新兴市场的惊人潜力(图表3)。

图表3. 中国BTK抑制剂的过往及预测市场规模(2017年预测)

来源：百济神州招股说明书，中康产业资本研究中心

中国“BTK三剑客”的比较

截至目前，全球共有5款BTK抑制剂获批上市，分别为艾伯维和强生的伊布替尼、阿斯利康的阿卡替尼、百济神州的泽布替尼、吉利德和小野制药的tirabrutinib，以及诺诚健华的奥布替尼，其中伊布替尼、泽布替尼和奥布替尼已经在中国获批上市(图表4)。

图表4. 全球已获批上市的BTK抑制剂

来源：公开信息，中康产业资本研究中心

伊布替尼大放异彩

伊布替尼(ibrutinib, Imbruvica)是全球首个BTK抑制剂，其诞生过程颇具传奇色彩。伊布替尼最早由Pharmacyclics研发，2009年临床I期试验结果良好，但是2011年临床II期时资金不足，强生(J&J)及时加入并推动该药于2013年11月被美国FDA批准上市。2015年，艾伯维(AbbVie)以210亿美元高价收购Pharmacyclics，高于强生的170亿美元出价，从而获得了伊布替尼的美国市场权益，而强生则拥有美国以外市场权益。

伊布替尼给淋巴瘤的治疗带来了革命性的变化，同时适应症的扩展和获批国家的增加使其销售额快速增长，在全球市场上大放异彩。2019年依鲁替尼的全球销售额达到80.85亿美元，位居全球畅销药排行榜第4位，其在2015-2019年的复合增长率达到了54%。

图表5. 依布替尼全球销售情况(百万美元)

来源：公司年报，中康产业资本研究中心

伊布替尼(亿珂)进口新药上市申请于2016年12月被纳入优先审评审批程序，于2017年8月被批准上市，2017年11月开始销售。2018年，伊布替尼通过抗癌药专项谈判纳入国家医保目录，降价幅度超过65%。2019年在样本医院的销售额激增，达到了6.33亿；2020年仅前三季度就超过了2019年全年，达到了7.33亿元。伊布替尼在2020医保谈判中成功续约，覆盖了CLL、SLL、2线及以上MCL、WM共4个适应症。

图表6. 伊布替尼在中国样本医院的销售额

来源：中康CHIS开思系统，中康产业资本研究中心

泽布替尼差强人意

泽布替尼则头顶诸多光环，2019年1月成为首个获得美国FDA突破性疗法(breakthrough therapy)认定的国产创新药，2019年11月成为首个被FDA批准上市的中国本土自主研发抗癌新药。然而，泽布替尼在美国市场面临着伊布替尼、阿卡替尼的竞争，2020上半年销售额仅有769.1万美元。因此，中国市场对于泽布替尼提升销售额的意义可能更为重大。

2020年6月在中国获批后，泽布替尼迅速拓展市场，在医院市场因为尚未进入医保，销售额较小。根据中康CHIS开思系统，零售市场Q2销售额256万，Q3销售额即达到了873万，基本是同期伊布替尼零售市场销售额的1/3。泽布替尼成功通过了2020年国家医保谈判，虽然具体价格未公开，但是2021年医院市场必定会迅速放量。

奥布替尼后生可畏

在中国“BTK三剑客”中，奥布替尼出道最晚，然而最具有成为同类最佳(best-in-class)的实力。奥布替尼(ICP-022)的临床实验申请于2017年12月获批，凭借突破性治疗品种资格，分别于2019年11月和2020年3月提交了2个基于II期试验数据的上市申请，最终于2020年12月25日获批。从开始临床试验到最终获批上市只用了不到3年的时间，可谓是光速。奥布替尼是诺诚健华首款上市创新药，恰逢圣诞节获批，成为公司最具意义的圣诞节礼物。

在2020年12月召开的第62届美国血液学协会(ASH)年会上，诺诚健华公布的临床数据显示，奥布替尼在针对r/r MCL和r/r CLL/SLL的临床研究中均显示了良好的疗效。在奥布替尼单药治疗中国r/rCLL/SLL患者(n=80)的一项临床II期研究中，多数患者已处于疾病晚期，中位随访14.3个月时，ORR为91.3%，其中完全缓解率(CR)达到10%，部分缓解率(PR)为63.8%，伴体淋巴细胞增多的部分缓解(PR-L)为17.5%。与其他BTK抑制剂相比，在相似治疗期间，奥布替尼在r/r CLL/SLL患者中具有更高的CR，而且预计CR随治疗时间的延长进一步增加。在奥布替尼单药治疗r/r MCL中国患者(n=106)的一项临床II期研究中，多数患者处于疾病晚期，中位随访时间16.4个月时，根据Lugano标准(2014)评价，ORR为87.9%，93.9%的患者实现疾病控制。基于CT影像学方法评价，CR达到34.3%。

在安全性方面，奥布替尼的表现尤为出色，相比伊布替尼、阿卡替尼和泽布替尼，特别关注不良件发生率，包括3级或4级房颤、大出血、腹泻、继发性恶性肿瘤等，均处于最低水平(图表7)。奥布替尼出色的安全性与其更精准的靶点选择性密切相关，在针对456种激酶的KINOMEscan检测中，1μM奥布替尼对BTK有>90%的明显抑制作用，而对其他激酶并无明显抑制作用，而伊布替尼、泽布替尼则对其它多种激酶有显著抑制。

图表7. 奥布替尼在上市BTK抑制剂中具有良好的安全性

来源：公司报告，中康产业资本研究中心

奥布替尼还具有良好的PK/PD特性。在剂量水平为≥50mg的情况下，奥布替尼可持续24小时近100%抑制BTK靶点，而伊布替尼在420mg剂量水平下抑制剂BTK靶点<80%，并且伊布替尼、泽布替尼在给药后4-24小时之间BTK靶点抑制降低。因此，奥布替尼可以实现低剂量下每日一次给药，即可实现血液中近100%的24小时BTK靶点抑制。

然而，奥布替尼因为获批时间较晚，未能进入2020年国家医保谈判，在到下次谈判的一年时间内，在市场开拓上可能会遇到一些困难。诺诚健华已经积极迅速布局，与上药科园信海达成合作，将在药品经销、DTP药房布局、跨省业务协同、第三方物流服务、患者服务等方面深入合作。诺诚健华还和镁信健康达成商保创新战略合作，提升奥布替尼的可及性，惠及更多患者。

BTK抑制剂全球研发概况

BTK抑制剂黄金赛道的魅力吸引了全球众多药企加入。除了B细胞淋巴瘤，自体免疫疾病也是重要的潜在治疗领域。可以看到，已上市的奥布替尼、泽布替尼、伊布替尼仍然在积极拓展其他适应症，以及单药和联用的治疗模式，并且进行国际化布局。随着更多BTK抑制剂品种、更多适应症获批，价格会进一步降低，将会惠及更多患者。

图表8. 全球在研BTK抑制剂

来源：中康资讯FIC Intelligence，中康产业资本研究中心

BTK抑制剂赛道，谁能笑到最后？

结语

目前全球获批的BTK抑制剂仅有5个，处于一种少数寡头竞争的格局，然而伊布替尼凭借在创新药中尤为显著的先发优势，占据了大量海外市场份额，阿卡替尼、泽布替尼仍未放量，tirabrutinib还局限在日本市场。幸运的是，在中国这个庞大的新兴市场，伊布替尼上市时间较短，后起之秀奥布替尼尚能通过差异化的优势，后来居上。