探寻抗菌药物未来方向

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探寻抗菌药物未来方向

探寻抗菌药物未来方向

 

1943年青霉素的诞生开启了抗菌疗法的黄金时代,然而在上世纪80年代之后,大型制药公司在寻找新抗生素以解决抗菌药物耐药性方面面临着重大的科学挑战,再加上无法保证该领域市场和利润的持续增长,于是开始陆续放弃了抗菌药物的开发。
探寻抗菌药物未来方向
探寻临床前抗菌产品管线研发状况,可以从中窥见抗菌药物未来发展方向:据悉,目前有314家机构正在开发407个临床前抗菌药物项目中,中小型公司占81%,而大型公司仅占4%。就类别而言,包括直接抗菌药物187项,细菌噬菌体或噬菌体衍生肽33项,抗致病力药物33项,抗体和抗体-药物欧联物29项,抗菌疫苗27项,增强另一种现有抗生素药物的增效剂32项,微生物调节药物21项,新用途(如非抗生素或抗生素组合)15项,还有12项免疫调节剂和18项目其他项目(例如,纳米抗生素)。几乎40%的项目专注于针对病原体的方法,这在抗生素历史上是前所未有的。
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01.直接抗菌药物

187项直接抑制或杀死细菌的传统抗菌药物中,大多为合成的或天然小分子化学药物,主要分为三类:已知抗生素类(旧靶点)改进的衍生物,具有新靶点的新化学类药物,以及具有未知靶点未知或不确定药物。其中,旧靶点35项(占该类别19%)包括β-内酰胺类和其他青霉素结合蛋白抑制剂,氟喹诺酮类和新型细菌拓扑异构酶抑制剂,氨基糖苷类,多粘菌素类和大环内酯类。新靶点135项(72%)包括合成和天然抗菌肽(AMP),天然产物和脱乙酰基酶(LpxC)抑制剂;其他新靶点包括细菌核糖体,膜,细胞壁,转录和/或翻译,基因干扰和新陈代谢中的新结合位点。其他17项(9%)由于信息不足,无法归类。

02. 增效剂

增效剂是没有抗菌活性但能转化,恢复或增强另一种抗生素活性的药物,例如β-内酰胺酶抑制剂;目前处于临床前项目32项。值得注意的是,目前尚无批准的抑制剂包括金属β-内酰胺酶类。12项是抑制β-内酰胺酶,包括金属-β-内酰胺酶。尽管进行了广泛研究,但到目前为止,尚未临床开发出各种细菌外排泵抑制剂,增强剂项目中包括5项针对不同外排泵的外排抑制剂。临床前研发管线中的其他增强剂,可扩展抗菌谱(例如,从抗革兰氏阳性药物扩展到革兰氏阴性活性),增强活性,恢复抵抗细菌的活性或预防诸如粘菌素或氨基糖苷等肾毒性抗生素的肾毒性。

03. 新用途药物

15项新用途药物是指已批准用于其他疾病领域的药物或以前未经测试或未用于特定目的的抗菌药物。该类药物通过组合开发,或开发成不同的新制剂,基于对现有知识的了解,可减少开发时间和成本。不过该类药物开发方法在临床环境中的价值还有待证明。

04.噬菌体和噬菌体衍生肽

目前27家机构正在开发33种噬菌体或噬菌体衍生疗法。噬菌体疗法可能包含天然噬菌体鸡尾酒(11项)工程化噬菌体鸡尾酒(11项,部分是CRISPR增强)和其他高度多样化的科学方法。最常见的噬菌体产品是针对金黄色葡萄球菌的噬菌体内溶素,而针对革兰氏阴性菌的重组溶菌素的项目相对较少。噬菌体疗法具有物种特异性,因此该方法最常见的靶点是铜绿假单胞菌和金黄色葡萄球菌,但艰难梭菌和多种其他病原体感染的噬菌体疗法也正在开发中。

05.微生物群调节疗法

目前正在临床前开发的21种不同的微生物调节疗法,最常见的策略经过改造的益生菌,其功能特性得到增强。其他项目是源自天然微生物群的天然菌株,具有多种潜在的有益作用。临床前项目也正在追求肠道中抗生素的灭活剂和细菌毒素的吸收剂。临床前开发中的大多数微生物调节疗法均针对肠道微生物群,尤其是艰难梭菌;而对肺,鼻窦或皮肤微生物群为目标的很少。

06.抗致病力药物

抗致病力药物不直接抑制或杀死细菌但影响细菌广泛的毒力因子,33项抗致病力药物项目正在采用多种策略,包括抑制细菌群体感应,生物膜形成,粘附,多种调节和持久性。抗致病力药物需要与直接作用的抗菌药物联合使用,因此一般被设计为辅助疗法。大多数项目专门针对铜绿假单胞菌,金黄色葡萄球菌和艰难梭菌。

07.抗体和抗体药物欧联物

29项抗体(包括抗体-药物偶联物)中,大多数抗体被开发为金黄色葡萄球菌感染的预防或辅助疗法,随后是针对艰难梭菌和铜绿假单胞菌感染,每种都有3个以上的项目。针对不动杆菌,大肠杆菌和其他细菌的抗体几乎没有。这些抗体项目中有11项已经处于临床前后期开发阶段。

08.疫苗

27项疫苗项目中,有5项针对金黄色葡萄球菌。不到5项是针对铜绿假单胞菌,不动杆菌属,肺炎克雷伯菌,淋病奈瑟菌和非伤寒沙门氏菌。其他几个项目集中在单一的罕见病原体上。也有针对细菌群的多抗原和/或多价疫苗。

09.其他项目

其他18项包括具有抗菌功能的纳米颗粒。纳米颗粒和合成聚合物是用于传递药物的载体,而纳米抗生素能够通过产生活性氧,细胞膜渗透,触发DNA损伤或中断跨膜电子运输而直接杀死微生物。
此外,还有12项免疫调节剂,通过调节免疫系统以支持病原体消除。
总之,与现已上市或临床开发中抗菌药物相比,临床前开发管线具有多样性和创新性。尽管这些项目可能不一定会完全解决现有抗生素耐药性的问题。但这种创新或许意味着当前大对新疗法的渴望,以及未来抗菌药物市场的方向。
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