蓦然回首,灯火阑珊处 | 如何看待肿瘤新药?

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作者:优选资本  陈峰,药时代授权转载

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新药圈的小伙伴有空都喜欢来我们优选的四合院坐坐,品品香茗,聊聊新药投资的一些趣事。

MNC 的BD、亦或是国内产业TOP10的朋友,亦或是新药专业投资人、创业科学家、再或者是IP律师,大家基本上都有一个同样的问题:“你们是怎么看肿瘤领域新药的”。其实每次人家问这个问题的时候我是彻底没底的,就好像问我,你们看美女的审美标准是啥。这种东西哪有绝对标准啊,只能萝卜青菜各有所爱。问得多了,我就借这次这个机会一并作答了。 
我们先说我不太感兴趣的,或者说不会让我兴奋的。切记,以下阐述仅限肿瘤,在其他适应症领域完全不适用。
 
MOA已经被上市药验证过了,后面follow的分子开发路线是提高肿瘤药物暴露量AUC)或者分子potency,又或者提高选择性或提高治疗窗的其实最终目标还是提高AUC,仍然属于上面一类。这些都不会让我兴奋。
 
有人听到这肯定立马跳出来不同意,说:无数的成功案例如铁一般事实摆在面前,肿瘤药物AUC很重要啊,做一期做到DLT的目的不就是为了最大限度提升剂量么,提升剂量的目的不就是提高AUC么?…………打住,我的点其实不是说这个不对,我个人不喜欢靠提升AUC去挑战先行者或者临床barrier的这种开发路线。
理由如下:
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一,我认为后来者和已经抢占先机上市的先行者相比如果只是AUC的优势,在肿瘤这个领域,或许能提高ORR,但是对于延长患者的PFS或者OS相关性太低,可以认为不是主要因素。我们都知道目前临床上关于肿瘤新药竞争,没有PFS或者OS的显著延长优势,要胜出夺得自己的临床地位是很难的。
 
2019年9月我在亦庄开分享会的时候就分析提到过了某知名上市公司的BTK Inhibitor和依鲁替尼头对头PK的例子,那个时候头对头结果还没有出,我就稍微分析了下,也没有预测。后来在2019年12月16日晚上我收到诺华一个科学家发给我的微信链接,他是第一时间把新闻链接发我了,说你预测得真准,头对头优效果然没有达到。其实我没有预测,我也没有能力预测。我只是分析了挑战者自己认为可以挑战的逻辑和证据,我认为支撑不了,仅此而已。(具体可以参看《我们喜欢什么样的biotech公司》,药时代将于近期转载推荐
 
二,还有人说:我不和先行者做头对头,我后线不行么?先行者在一线,我就做二线,先行者在二线,我就做三线。反正我就做先行者耐药筛下来的病人。这个逻辑我们应该这样捋:靶点和MOA一样的基础上,我们拿什么东西来支撑我们的信心?肿瘤细胞对这个路线的MOA都耐药了,有可能是靶点蛋白的位点突变亦或是旁路激活,再或者是其他的代偿机制或者逃逸机制,只要你入组的病人都是被你相同MOA作用机制筛选耐药的,你再用同样的MOA分子去压制,即便AUC提升了很多倍,我都很难想象疗效有什么显著变化。
 
其实这个开发路线已经让一些公司陷入尴尬境地了。比如,前段时间某biotech公司披露出来的某个肿瘤三线疗法,本来奔着me better去的,但是三期临床PFS没有达到了临床终点。尴尬的地方就在于它不是和已上市药在一线或二线去头对头PK失败(me better信心还是不足),而是特意避开正面交锋,选择了三线的患者,对照组用的是安慰剂,结果依然失败了。就和上面分析的逻辑一样,出现这样的结果也不奇怪。不过这家公司这样设计临床其实还是可以理解的,毕竟它入组的三线患者是排除了前面同样MOA上市药治疗过的,估计还是有一些侥幸心理。但是没想到依然没有成功,毕竟三线病人也不是那么容易搞的,虽然对照组是安慰剂。
 
有小伙伴会问,那么有没有人真的打算靠potency或者AUC的差异做同样MOA筛过的耐药病人的呢?真有。比如,我见过一个做来那度胺类似物的,临床前数据显示potency比来那度胺强1000倍左右,临床开发路线是先做来那度胺耐药的MM病人,未来再往上攻一线。我们先不说一线来那度胺(仿制药)已经筑起的接近36个月的mPFS的坚固城堡,就说他准备先攻克的耐药病人,临床前也没有做过耐药细胞株测试活性,就直接临床上人,结果我们就只能祝福了。
 
三,或许还有人说,咱们不比PFS或者OS优势,我们比AE发生比率大小。对于各自单臂的AE数据拿来比就不要提了,如果是头对头的呢,首先我们要肯定挑战的勇气,肯定是首要终点、次要终点都没有达到才比AE发生率了的嘛,对于这种说法,我不能说人家不对,而且我是欢迎的,给医生和患者更多选择肯定是不错的,只是别让我掏钱就行。
 

 

那么比较稳妥的中庸之道是什么呢?
 
就是基于MOA已经验证过的上市药的耐药机制去精准开发,而不是简单的提升AUC。(有点类似打仗不要用人海战术,靠分子多怼上去是不行的)。这种一般都是基于靶点蛋白位点突变,或其他基因扩增,或者其他旁路激活等等。只要把耐药机制搞得七七八八清楚了,就可以开发分子去试。开发的分子不仅要能搞定突变靶蛋白,或者旁路激活蛋白,还要能搞定一代药的靶蛋白活性。说简单点就是至少一二代通杀。
 
临床路径就是先做耐药病人,入组的都是重磅药耐药的,而且要挑这种后线病人没有SOC疗法的,把这个后线病人的临床治疗地位占住,脚跟站稳,拿到药物上市许可,再往上攻。接着或者同时开临床和一代药做头对头研究,这个时候就有基础去PK了,因为一代主要的耐药因素你已经cover了,所以理论上做头对头,你的PFS应该比人家长,至少逻辑上没有错。类似的例子很多:从T790M突变站稳脚跟的奥西替尼,从ALK耐药突变的布加替尼,从C481S突变站稳脚跟的ARQ531……,等等。
 
当然,这个是耳熟能详的经典开发路径,比拼的其实就是速度,谁在全球前列,谁就有较大价值。如果进度靠前,我是可以接受的,可以掏钱投的。
 
今天其实不是讲到这个层面就停了,是想讲我更心仪的一种路线。
 
众所周知,肿瘤是复杂疾病,和其他单基因遗传病或者致病机理比较清晰的代谢疾病有很大的不同,肿瘤很多情况其实是黑箱效应。我们通常所说的肿瘤其实还都是按照病灶位置去区分称呼的,很多肿瘤或许都是各种细分肿瘤的一个集合,只是我们自己不知道或者现在没有方法能区分开而已,比如三阴性乳腺癌,这个叫法顾名思义就是把HER2阳性、ER阳性、PR阳性的刨除,剩下的就是乳腺癌就叫三阴性乳腺癌。当然,现在也出现了越来越多分子分型的肿瘤,比如肺癌的EGFR、ALK、ROS1、RET、MET,乳腺癌的HER2,白血病的BCL-ABL,不分瘤种的NTRK等等。但是相比种类繁多的各种实体瘤,这些还远远不够。
 
所以我想强调的点是:
 
1、肿瘤是大集合。肿瘤很多情况或许是基于我们认知不到位导致的多种通路异常引起细胞恶性增殖疾病的大集合,如果能通过某种病理或者分子的biomarker区分特定肿瘤人群的治疗方式更靠谱一些;
2、肿瘤是黑箱。临床前的靶点验证,或许适合单基因遗传病或者其他致病机理清晰的疾病,但是在肿瘤上很难,类似的比如NASH和AD。所以得倒着推,从临床上发现的信号来发现和验证靶点说不定更适合一些;
3、找出来的biomarker一定要研究出来和肿瘤有相关性,或者和靶点有相关性,或者和药物分子有相关性;如果啥都没有,那基本上也是自欺欺人的多。
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背景信息:
 
疾病病理生理学明确:从II期临床的有效性来看,一方面,靶标得到验证、靶点与疾病关系明确的项目成功率高达73%,而没有得到相应验证的项目成功率仅为43%;另一方面,拥有biomarker项目的成功率高达83%,而没有biomarker的项目仅为29%。
 
Ref:Cook, D. et al. Lessons learned from the fate of AstraZeneca’s drug pipeline: a five-dimensional framework. Nature Reviews Drug Discovery 13, 419-431 (2014).
 
2、病人群体的针对性更强(仍是基于病理生理学的深刻洞察):对于某一类疾病患者针对性强的项目,其成功率高达90%,而针对性相对较弱的仅为27%。
 
Ref:Cook, D. et al. Lessons learned from the fate of AstraZeneca’s drug pipeline: afive-dimensional framework. Nature Reviews Drug Discovery 13, 419-431 (2014).
 
在总结所有数据之后,AZ得出了导致低临床成功率的根本性原因:新药开发的“程序化”导致科学家更加关注候选化合物的数量(也是其考核的绩效指标),而对于疾病相关的病理生理学等信息没有足够的认识。简单来讲,为了避免先导化合物因分子结构问题导致的失败,AZ一般会准备大量的候选化合物(back-up分子)。这种模式导致了开发者对候选化合物数量的过度倚重,而忽略了疾病相关的病理生理学信息。对于长得很像的“化合物家族”来说,往往会出现“一荣俱荣、一损俱损”的局面,而不幸的是,后者更为常见。
 
我想这或许是很多big pharma的都有的问题,如果biotech-startup公司能充分认识到这点并根据自身实际情况改变,或许能产生很多有生命力的candidate和idea。

 

因此我希望的是:
 
1、有一种分子能作用的肿瘤病人是从某个肿瘤群体里面细分出来的,或者是能作用好几类肿瘤的病人(不分瘤种),但是都有一个共同的生物标记物去区分,它或许是oncodriver biomarker。
2、这种biomarker的获知和阈值的确定不是从临床前的基础研发得到的,而是从临床转化得到的;
3、能实现正推逆推都OK。即:从临床上看到有意思的迹象——转化到临床前去做体内体外的研究——再推到临床上去验证通过假设的biomarker挑选出来的患者是否有显著疗效,有点归纳——演绎——验证的意思。
 
这三条听下来小伙伴们肯定觉得这也太高标准了,但凡满足一条都很难啊。而且这里面还有个逻辑悖论。既然要从临床去获得biomarker,那么总得先上临床啊,问题又来了,总不可能无缘无故上临床吧?咱们都是做产业的,不是搞基础研究,有谁没事花时间、精力和金钱去搞这种莫名其妙的研究,毕竟每一分钱都要花在刀刃上。
 
是的,逻辑上确实有问题,有点鸡生蛋,蛋生鸡的意思。但是,如果在前面我阐述的稳妥中庸之道的路线基础上,因为正常的临床发现了有意思的临床迹象,再加上开发者科学家非常注重临床转化,并及时付诸实践开启临床前研究,进而用后续临床去继续验证。那么这个就开始靠谱了。
 
好,细节来了。
 
 
归纳

 

基于前面我们阐述的稳妥中庸之道,某科学家立项OK,临床前研发进度顺利,澳洲和国内分别上临床。国外1期爬坡试验,入组的都是肿瘤的末线病人,本来就是为了测试分子的安全性,结果最低剂量MRSD的第一组患者出现了PR。后来隔不了多久,国内同样的最低剂量组也出现了PR。紧接着第二个剂量组澳洲出现了CR,国内出现了第二个PR。这下就开始出现端倪了,开发者非常敏锐的意识到,这不是个简单的个体差异,于是对第一个患者给药前的血液样本进行了广谱基因组测序,发现了某蛋白高表达;后进一步对该患者的第15和第28天血液样本基因组测序,发现在治疗周期结束时(第28天)该蛋白表达量明显升高。后继续测序其他入组患者的血样,发现该蛋白的表达量和病人的疗效正明显的正相关关系。
 
 
演绎

 

开发者继续研究,对该蛋白目前国际上所有公开发表的相关研究进行了梳理、并同时开展了和该蛋白相关的小鼠致瘤模型的药效研究,还通过MiniPDX(小鼠体内7天药敏)确认了潜在的临床适应症(拓展到其他多种实体瘤),对应组学分析,找出了生物标记物与药效的对应关系,使后期的临床研究有了明确的方向,事半功倍。(如果对MiniPDX还不了解的小伙伴可以自行网上搜索,立迪闻丹忆博士的模型很管用)当然,还有关于这个蛋白和药物分子的其他的体外研究,这里就不一一赘述了。
 
 
验证

 

后来,在进一步的该药物分子的实体瘤1期爬坡临床中去观察。前一周刚从PI处得知,该蛋白高表达的某实体瘤患者出现了PR,而且该患者之前接受了几种免疫疗法均进展。是个不错的验证信号,当然,这个还只是开始,我喜欢这种良好的开始。
 
大家都知道,我说的该蛋白可能是一个和药物分子疗效强相关的selective biomarker,但是目前只能说有可能,还需要设计合适的二期临床来做进一步的验证。届时,或许就是我们喜笑颜开的时候。
 
好了,事情给大家说明白了,这是可遇而不可求的事,遇到了算我们运气好。
 
再说说人:
我心仪的科学家除了自己擅长的领域极其优秀之外,我还希望在以下三个方面让我认可:
1、对于项目立项是深思熟虑的,是研究过临床路径和未来临床地位竞争分析的;
2、对管线涉及的各种体内体外模型和assay的建立和质量管控有自己的心得体会和丰富的经验;
3、临床转化意识极其敏锐,对临床上出现的蛛丝马迹嗅觉灵敏,有侦探意识。
 
当可遇而不求的事情和不可多得的科学家有了交集,且正在相互促进反应的时候,我想,是时候该我做决定了。正应了那句老话:
众里寻他千百度,蓦然回首,那人却在灯火阑珊处。——再极医药
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彩蛋来了
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有人说,为啥你说的再极和我印象的再极不一样呢?它应该是做PDL1小分子的一家公司啊。没错,那只是管线的一部分,明天我们会发一篇文章(颠覆式创新:小分子PD-L1抑制剂能否破解PPI靶点成药难题?),讲讲我们是怎么看PDL1小分子的。
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