NPJ VACCINES | 让病毒卡在神经末梢,新型疱疹病毒疫苗显示出意想不到的效果

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NPJ VACCINES | 让病毒卡在神经末梢,新型疱疹病毒疫苗显示出意想不到的效果

在辛辛那提大学、西北大学和内布拉斯加-林肯大学的一项新研究中,开发出了一种新型基因编辑形式的单纯疱疹病毒HSV,其表现或优于目前领先的候选疫苗。研究者发现,利用修饰的活病毒疫苗来接种豚鼠或能显著增加其机体中抵御病毒抗体的产生,当接种较强毒力的HSV时,接种疫苗的动物表现出了较少的生殖器损伤、病毒复制和较少的病毒脱落现象,而这种病毒最早非常容易进行传染。
这项研究发表在11月6日的《NPJ VACCINES》杂志上:The R2 non-neuroinvasive HSV-1 vaccine affords protection from genital HSV-2 infections in a guinea pig model,研究发现给豚鼠接种改良活病毒可以显著增加抗病毒抗体的产量。当受到单纯疱疹病毒毒株的挑战时,接种疫苗的动物表现出更少的生殖器损伤,病毒复制和病毒脱落。
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这种修饰过的病毒实际上是1型单纯疱疹病毒的一种,最常见的症状是引起嘴唇周围的唇疱疹。研究发现,该疫苗对通常导致生殖器疱疹的性传播2型HSV也具有交叉保护效果,这一事实表明,针对HSV-2的疫苗版本可能被证明更有效。
尽管HSV-1或HSV-2病毒普遍存在,但40多年的研究尚未产生一种获得批准的疫苗。部分困难在于:包括HSV在内的阿尔法疱疹病毒已经进化出一种特别复杂的方式,可以逃避旨在摧毁它们的免疫反应。
在感染口腔或泌尿生殖道的粘膜组织后,HSV会到达传递疼痛、触觉等感觉信号的感觉神经末梢。在一个特殊的分子开关的帮助下,病毒进入神经细胞,搭上一辆“分子版的有轨电车”,沿着神经纤维进入感觉神经元的细胞核。虽然粘膜感染很快就会被免疫反应清除,但受感染的神经细胞成为人体免疫系统的避难所,而HSV只有在宿主体内类固醇或其他应激激素升高的刺激下才会离开。
防止HSV到达神经系统安全部位
内布拉斯加州的Gary E. Pickard和Patricia J. Sollars,以及西北大学的Gregory Smith和塔夫斯大学的Ekaterina Heldwein,花了数年时间研究如何防止HSV到达神经系统的安全部位。 
当Heldwein描述了一种特定的阿尔法疱疹病毒蛋白pUL37的结构时,研究小组怀疑这种蛋白对沿着神经纤维移动的病毒是不可或缺的。基于这种结构的计算机分析表明,蛋白质的三个区域可能对这一过程很重要。
Pickard和Sollars给老鼠注射了一种修饰蛋白质2区(R2)的病毒。正如预期,病毒没有深入到神经系统深处,而是卡在了神经末端。但是研究小组也知道,修改HSV可能会产生意想不到的后果。
“你可以阻止病毒进入神经系统,”Pickard说。“通过制造广泛的破坏性突变,做到这一点并不难。但是,当你把病毒打击得太厉害,以至于它不能很好地复制时,你就不能获得一个强大的免疫反应,从而保护你免受未来的感染。”
因此,当进一步的研究表明,这种变异的R2病毒在小鼠体内的疫苗效果良好时,研究人员也为此感到振奋。此外,它还规避了其他疫苗方法中出现的某些顽固问题。一些方法涉及仅用HSV的一部分成分或抗原来挑战免疫系统,启动人体识别它们,但有可能遗漏其他成分。有些研究对病毒进行了改造,使其仅能复制一次,从而防止病毒在神经系统中长期存在,但也减少了病毒在粘膜组织中的传播,进而减少了强烈的免疫反应。
Pickard表示:“要么你的亚基疫苗没有提供足够的抗原,要么你使活病毒本质上病重到不能很好地产生免疫反应。这就是为什么我们对我们的R2平台如此乐观,因为它避免了所有这些问题。”
豚鼠实验效果优异
值得一提的是,辛辛那提儿童医院医疗中心的研究人员David Bernstein通过一个由美国国立卫生研究院支持的项目评估疱疹病毒候选疫苗。他注意到该团队的成功,并于2018年联系了西北大学的Smith。有了R2修饰的HSV-1,Bernstein决定在豚鼠身上测试它对抗HSV-2感染的有效性
结果发现,在12只接种了R2的豚鼠中,只有一只在注射了HSV-2后出现了急性病变。相比之下,在12只接受了另一种有希望的候选疫苗的豚鼠中,有5只在最近的一次人体临床试验中失败了。
然而后一种候选疫苗对豚鼠释放病毒的天数没有明显的影响,研究小组的R2疫苗将释放时间从29天缩短到13天左右。与没有接种疫苗或其他候选疫苗的豚鼠不同,接种R2疫苗的豚鼠的脑细胞群中没有显示出HSV-2的迹象。与此同时,中和抗体在接种R2的豚鼠中比接种其他候选疫苗的豚鼠高3倍。
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动物体内接种R2、亲本株F或野生型株17 syn+
R2疫苗如此大幅度地抑制了病毒脱落,这是非常重要的,因为即使病毒脱落不会造成损害,也会将病毒传播出去。
研究人员表示:”如果你患有生殖器疱疹,你可以在不知情的情况下把它传染给你的另一半。因此,脱落物被如此多地清除是一个很好的迹象。”
由于R2疫苗的HSV-1版本显示出了对性传播的同类疫苗具有交叉保护的前景,研究人员现在要做的事情包括制作和测试抗HSV-2病毒的HSV-2疫苗。
就在Bernstein和他的NIH项目对R2疫苗设计表示出兴趣的时候,Pickard和Smith创办了一家名为Thyreos LLC的初创公司,旨在进一步开发并最终批准他们的R2疫苗设计。
对于来自内布拉斯加州和伊利诺斯州的两名研究人员来说,他们正致力于为家畜牛和猪研制疫苗,特别是与自身的alpha疱疹病毒对抗的疫苗。在牛身上,牛疱疹病毒可以引起呼吸道疾病,抑制食欲,甚至导致小牛流产,所有这些导致每年数十亿美元的收入损失。虽然针对牛的改良活病毒疫苗确实存在,但它也会进入牛的神经系统。
Pickard表示:“当这些牛被装上卡车运到饲养场时,环境就变得紧张了。隐藏在免疫系统中的病毒会重新激活。它们开始从鼻子里的排泄物排出病毒,然后它们会把病毒传给饲养场的其他动物,这些牛就会患上呼吸道疾病。”
目前,研究者们希望能证明R2的设计优于目前全行业的疫苗,并准备着手进行一系列新的研究。而Pickard和Smith也开始了对该企业的第一轮种子基金。

论文链接:

https://www.nature.com/articles/s41541-020-00254-8

 

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Tui

Jian

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