CDK4/6:先声药业在研管线又一颗新星

CDK4/6:先声药业在研管线又一颗新星
在近期港股IPO的医药企业中,先声药业(02096.HK)因高瓴资本等众多明星基石投资人的加持而引发关注。上市两周来,散户对该股的质疑与中银国际、摩根士丹利等机构的大幅承接形成了鲜明的对比。无他,一个是更在乎短期利益,一个是基于对生物医药行业的了解而着眼未来,风物长宜放眼量。
 
相对于现在深受资本市场追捧的带“B”的纯研发类公司,先声药业反而是中国医药产业升级的一个缩影:没有那么多的“故事”,但是有完备的研发制药、商业化能力,以及具备市场竞争力的研发管线。正确的分析和理解先声的投资价值,也许有助于我们判断在未来的“黄金十年”中,哪类药企会占得先机,成为趋势的一部分。
 
目前先声新上市产品包含先必新®(依达拉奉右莰醇注射用浓溶液,脑卒中治疗领域近五年唯一上市新药)、恩瑞舒®(阿巴西普,自免的CTLA-4融合蛋白);管线中的KN035(全球首个皮下PD-L1单抗,即将上市)、Trilaciclib(骨髓保护剂CDK4/6)、多西他赛胶束、URAT1抑制剂(痛风)……
 
CDK4/6:先声药业在研管线又一颗新星
 
在这些即将上市和重要在研项目中,先声与G1 Therapeutics就Trilaciclib达成的合作引起了我们的关注。
 
一、“可逆可控”的G1期阻塞,独有的全面骨髓保护
 
CDK4/6是细胞周期重要调节蛋白,抑制这两个酶可以有效地阻滞肿瘤细胞从G1期进展到S期,把细胞分裂控制在G1阶段。以辉瑞CDK4/6抑制剂代表的哌柏西利联合来曲唑治疗,显著改善了HR+乳腺癌的生存状况(PFS:24.8 vs 14.5 m(HR=0.58;P<0.001))。巨大的临床疗效对应的也是巨大的商业回报,哌柏西利2020年预计销售额为65-70亿,有望接替曲妥珠的乳腺癌霸主地位。
 
肿瘤经典的化疗方案,除了对快速增殖的肿瘤细胞有杀伤外,也不可避免对于高速分裂的白、红等骨髓细胞具有抑制作用,降低了患者的生存质量和周期。而G1 Therapeutics的 Trilaciclib在开发过程中却发现了异于前者的机制,临床获益独特:骨髓保护。
 
Trilaciclib是一个选择性的CDK4/6制剂,可在依赖CDK4/6的细胞中诱导短暂且可逆的G1细胞周期停滞,减少了暴露于化疗后的DNA损伤和细胞凋亡,对多种骨髓细胞都具有一定保护作用。
 
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这到底是Trilaciclib独有的效果,还是其他CDK4/6抑制剂也会具有骨髓保护作用?还是以数据说话。三个上市的CDK4/6抑制剂都具有明显的血液3/4不良反应,哌柏西利甚至还需要药物假期,停药来控制其不良反应。由此可以预见的是,骨髓保护作用是专属于Trilaciclib的独特效果,而非CDK4/6抑制剂共有。
 
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二、小细胞肺癌三阴性乳腺癌临床数据解读
1、小细胞肺癌FDA授予突破性疗法,全面骨髓保护:
 
2020年8月,FDA受理trilaciclib的NDA,并授予优先审评资格,用于正在接受化疗小细胞肺癌患者降低化疗毒性损伤,预计PDUFA日期为2021年2月15日。
 
根据最新G1公司在2020ASCO会议的报告,trilaciclib在中性粒细胞、红细胞、血小板都具有统计学P值差异的获益,堪称全面骨髓保护。在化疗前使用trilaciclib,能够预防化疗导致的多项血液严重不良反应,降低G-CSF、红细胞生成剂的使用。
 
此外,从trilaciclib开展的三项临床实验数据来看,trilaciclib无论在搭配一二线传统化疗方案还是最新的PD-L1+双化疗方案,都是无缝连接,表现出绝佳的血液不良反应预防效果。
 
① 二线SCLC:trilaciclib +依托泊苷 vs 安慰剂+依托泊苷(4级中粒白减少:40.6% vs 75.9%);
② 一线SCLC:trilaciclib +依托泊苷+卡铂 vs 安慰剂+依托泊苷+卡铂(3/4级血液学不良反应: 24% vs 73%);
③ 一线SCLC:trilaciclib +阿替利珠单抗+依托泊苷+卡铂 vs 安慰剂+阿替利珠单抗+依托泊苷+卡铂(3/4级血液学不良反应: 36.5% vs 71.7%)
 
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2、三阴性乳腺癌TNBC)生存获益明显

 

G1还针对TNBC开展了一项II期的临床试验(NCT02978716),与卡铂和吉西他滨(GC治疗)联用,旨在评价Trilaciclib在骨髓保护、增强化疗效果的潜在临床益处。
 
该研究将患者随机分为3组(1:1:1):
第1组:仅GC治疗(第1、8天-21天为1周期)
第2组:进行GC治疗(第1、8天)且在第1天和第8天加Trilaciclib-21天为1周期;
第3组:进行GC治疗(第2、9天)且在第1、2、8和9天加Trilaciclib-21天为1周期;首要临床终点:血液AE事件;次要临床终点:PFSOS、血液学参数等。 

虽然对于中性粒细胞的保护没有显著临床优势,不过患者的PFS和OS各项生存数据却有了显著改善,达到了统计学意义,这可能和患者可以耐受更多的化疗周期,提升了化疗的整体疗效(患者特征:58%一线;42%二三线患者;OS:20.1m VS 12.6,HR=0.36,P=0.0015)。
 
从临床获益角度来看,Trilaciclib的生存改善,堪比罗氏的IMpassion130试验:PD-L1阳性患者中,Tecentriq+白蛋白 vs 安慰剂+白蛋白紫杉醇,(中位OS:25.0m vs 18.0 m,HR=0.71),不挑选PDL1表达的人群,OS获益没达到统计学意义。
 
Trilaciclib入组的一大半都是二三线患者,OS延长与PD-L1相当,降低死亡风险HR值更低,虽然没法头对头PK,不过Trilaciclib的OS获益确实是如今三阴性乳腺癌最亮眼的数据。值得一提的是,被大家寄予厚望的PARP抑制剂,在BRCA突变的乳腺癌里,也没有卵巢癌那么摧枯拉朽的成绩,OS改善水平有限(奥拉帕利一线HER2-BRCA乳腺癌OS:19.3 vs 19.6 m)。
 
靶向免疫、化疗迟迟未有显著突破的TNBC,可能Trilaciclib这种“机制奇兵”会迸发出异样风采,与化疗、免疫靶向的多种搭配值得我们期待。
 
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三、Trilaciclib,未来可期

 

如何评价Trilaciclib的商业价值,还是从其适应症和骨髓保护的特点出发吧:
 
1、未来化疗依旧是肿瘤治疗基石方案,Trilaciclib针对的适应症:小细胞肺癌结直肠癌(后续开展)和三阴性乳腺癌治疗格局来看,靶向进展缓慢、免疫提升疗效有限,化疗是最主流、重要的方案,未来十年内难有颠覆者,市场人群需求巨大。
 
2、Trilaciclib和如今市场大获特火的升白针G-SCF不存在竞争冲突,Trilaciclib在化疗前使用,更多是预防;此外,相比于G-SCF的单一升白效果,Trilaciclib更加全能,还涉及升血小板和红细胞,全面骨髓保护,因此,将拥有更大的市场。
 
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四、小结

综上,我们对先声药业(02096.HK)管线中的Trilaciclib(骨髓保护剂CDK4/6)充满期待,当 Trilaciclib出色的临床效果与先声药业成熟的学术推广能力组合在一起,未来可期。
 
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END
 
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