CDK4/6：先声药业在研管线又一颗新星

在近期港股IPO的医药企业中，先声药业（02096.HK）因高瓴资本等众多明星基石投资人的加持而引发关注。上市两周来，散户对该股的质疑与中银国际、摩根士丹利等机构的大幅承接形成了鲜明的对比。无他，一个是更在乎短期利益，一个是基于对生物医药行业的了解而着眼未来，风物长宜放眼量。

相对于现在深受资本市场追捧的带“B”的纯研发类公司，先声药业反而是中国医药产业升级的一个缩影：没有那么多的“故事”，但是有完备的研发、制药、商业化能力，以及具备市场竞争力的研发管线。正确的分析和理解先声的投资价值，也许有助于我们判断在未来的“黄金十年”中，哪类药企会占得先机，成为趋势的一部分。

目前先声新上市产品包含先必新®（依达拉奉右莰醇注射用浓溶液，脑卒中治疗领域近五年唯一上市新药）、恩瑞舒®（阿巴西普，自免的CTLA-4融合蛋白）；管线中的KN035（全球首个皮下PD-L1单抗，即将上市）、Trilaciclib（骨髓保护剂CDK4/6）、多西他赛胶束、URAT1抑制剂（痛风）……

在这些即将上市和重要在研项目中，先声与G1 Therapeutics就Trilaciclib达成的合作引起了我们的关注。

一、“可逆可控”的G1期阻塞，独有的全面骨髓保护

CDK4/6是细胞周期重要调节蛋白，抑制这两个酶可以有效地阻滞肿瘤细胞从G1期进展到S期，把细胞分裂控制在G1阶段。以辉瑞的CDK4/6抑制剂代表的哌柏西利联合来曲唑治疗，显著改善了HR+乳腺癌的生存状况（PFS：24.8 vs 14.5 m（HR=0.58；P<0.001））。巨大的临床疗效对应的也是巨大的商业回报，哌柏西利2020年预计销售额为65-70亿，有望接替曲妥珠的乳腺癌霸主地位。

肿瘤经典的化疗方案，除了对快速增殖的肿瘤细胞有杀伤外，也不可避免对于高速分裂的白、红等骨髓细胞具有抑制作用，降低了患者的生存质量和周期。而G1 Therapeutics的 Trilaciclib在开发过程中却发现了异于前者的机制，临床获益独特：骨髓保护。

Trilaciclib是一个选择性的CDK4/6抑制剂，可在依赖CDK4/6的细胞中诱导短暂且可逆的G1细胞周期停滞，减少了暴露于化疗后的DNA损伤和细胞凋亡，对多种骨髓细胞都具有一定保护作用。

这到底是Trilaciclib独有的效果，还是其他CDK4/6抑制剂也会具有骨髓保护作用？还是以数据说话。三个上市的CDK4/6抑制剂都具有明显的血液3/4不良反应，哌柏西利甚至还需要药物假期，停药来控制其不良反应。由此可以预见的是，骨髓保护作用是专属于Trilaciclib的独特效果，而非CDK4/6抑制剂共有。

二、小细胞肺癌和三阴性乳腺癌临床数据解读

1、小细胞肺癌 FDA授予突破性疗法，全面骨髓保护：

2020年8月，FDA受理trilaciclib的NDA，并授予优先审评资格，用于正在接受化疗小细胞肺癌患者降低化疗毒性损伤，预计PDUFA日期为2021年2月15日。

根据最新G1公司在2020ASCO 会议的报告，trilaciclib在中性粒细胞、红细胞、血小板都具有统计学P值差异的获益，堪称全面骨髓保护。在化疗前使用trilaciclib，能够预防化疗导致的多项血液严重不良反应，降低G-CSF、红细胞生成剂的使用。

此外，从trilaciclib开展的三项临床实验数据来看，trilaciclib无论在搭配一二线传统化疗方案还是最新的PD-L1+双化疗方案，都是无缝连接，表现出绝佳的血液不良反应预防效果。

① 二线SCLC：trilaciclib +依托泊苷 vs 安慰剂+依托泊苷（4级中粒白减少:40.6% vs 75.9%）；

② 一线SCLC：trilaciclib +依托泊苷+卡铂 vs 安慰剂+依托泊苷+卡铂（3/4级血液学不良反应: 24% vs 73%）；

③ 一线SCLC：trilaciclib +阿替利珠单抗+依托泊苷+卡铂 vs 安慰剂+阿替利珠单抗+依托泊苷+卡铂（3/4级血液学不良反应: 36.5% vs 71.7%）

2、三阴性乳腺癌（TNBC）生存获益明显

G1还针对TNBC开展了一项II期的临床试验（NCT02978716），与卡铂和吉西他滨（GC治疗）联用，旨在评价Trilaciclib在骨髓保护、增强化疗效果的潜在临床益处。

该研究将患者随机分为3组（1：1：1）：

第1组：仅GC治疗（第1、8天-21天为1周期）

第2组：进行GC治疗（第1、8天）且在第1天和第8天加Trilaciclib-21天为1周期；

第3组：进行GC治疗（第2、9天）且在第1、2、8和9天加Trilaciclib-21天为1周期；首要临床终点：血液AE事件；次要临床终点：PFS、OS、血液学参数等。

虽然对于中性粒细胞的保护没有显著临床优势，不过患者的PFS和OS各项生存数据却有了显著改善，达到了统计学意义，这可能和患者可以耐受更多的化疗周期，提升了化疗的整体疗效（患者特征：58%一线；42%二三线患者；OS：20.1m VS 12.6，HR=0.36,P=0.0015）。

从临床获益角度来看，Trilaciclib的生存改善，堪比罗氏的IMpassion130试验：PD-L1阳性患者中，Tecentriq+白蛋白 vs 安慰剂+白蛋白紫杉醇，（中位OS：25.0m vs 18.0 m，HR=0.71），不挑选PDL1表达的人群，OS获益没达到统计学意义。

Trilaciclib入组的一大半都是二三线患者，OS延长与PD-L1相当，降低死亡风险HR值更低，虽然没法头对头PK，不过Trilaciclib的OS获益确实是如今三阴性乳腺癌最亮眼的数据。值得一提的是，被大家寄予厚望的PARP抑制剂，在BRCA突变的乳腺癌里，也没有卵巢癌那么摧枯拉朽的成绩，OS改善水平有限（奥拉帕利一线HER2-BRCA乳腺癌OS：19.3 vs 19.6 m）。

在靶向、免疫、化疗迟迟未有显著突破的TNBC，可能Trilaciclib这种“机制奇兵”会迸发出异样风采，与化疗、免疫、靶向的多种搭配值得我们期待。