“大脑哨兵”小胶质细胞是否会为多发性硬化症治疗提供新思路?

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多发性硬化症(Multiple Sclerosis,MS)是由中枢神经系统(CNS)炎症和神经变性引起的,这种疾病是导致青年患有无法治愈的进行性残疾的主要原因。大多数多发性硬化症药物通过抑制疾病引起的免疫反应的炎症性质而发挥作用。这类药物通常在控制疾病急性发作方面表现良好,但在阻止疾病进展和神经退化方面作用差强人意。此外,它们对免疫系统的控制可能会让患者容易受到严重的机会感染(opportunistic infections)。
在这样的背景下,来自瑞典卡罗林斯卡学院(Karolinska Institutet)的科学家们将目光放在了一种免疫细胞身上——小胶质细胞。这种细胞会不断地在中枢神经系统中清除不需要的细胞碎片,这种能力对于维持和恢复中枢神经系统的稳定状态至关重要。这种能力随着年龄的增长而消退,与此同时,年龄与MS的进展密切相关,但其基本机制仍然难以捉摸。
该团队在Science Immunology 上发表了一项研究。在研究中,科学家们发现增强小胶质细胞的清洁功能有助于缓解小鼠的MS。此外,研究人员还发现一种存在于植物及真菌中的海藻糖可增强小胶质细胞清洁功能。
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这项研究的第一作者Rasmus Berglund和他的同事在MS小鼠模型中建立了一种名为Atg7的自噬相关蛋白与MS严重程度之间的联系,并决定研究小胶质细胞Atg7。
研究人员发现,删除T细胞中的Atg7基因会导致其错误地攻击神经周围的保护性髓鞘导致MS,但并不会影响临床疾病。如果在小胶质细胞中移除Atg7基因会损害细胞清除碎片的能力,即碎片摄取以及降解活动减少,导致持续的神经炎症,并缺乏在对照小鼠中观察到的恢复期。
由于年龄是进展性MS的最大危险因素,研究小组将Atg7缺失的影响与衰老进行了比较。有趣的是,Atg7缺陷的小胶质细胞与老年小鼠的小胶质细胞有许多相似之处。它们都表现出与MS进展有关的基因表达变化,并且都有相似的临床体征。
基于这些发现,研究人员认为促进小胶质细胞自噬可能对MS有好处,因此他们选择了一种众所周知的诱导自噬的物质——海藻糖。根据报告称,在MS诱导前一周治疗老年小鼠可增加小胶质细胞清除髓鞘碎片,并改善MS的严重程度。
小胶质细胞在神经退行性疾病中的作用正被科学家们广泛研究。由西奈山伊坎医学院领导的一个研究小组最近发现,小胶质细胞可以感觉到并抑制过度的神经元激活,因此小胶质细胞可以在控制行为问题上发挥作用,如神经退行性疾病中的癫痫发作。
此外,另一个来自于斯坦福大学的研究小组发现B细胞受体CD22是小胶质细胞功能的负调节因子。在老年小鼠清除髓鞘碎片方面,用抗体封闭CD22比对照抗体更有效。它还清除了在阿尔茨海默症帕金森症等神经退行性疾病中积累的β淀粉样蛋白和α突触核蛋白。
Berglund和他的同事们相信,他们的发现为小胶质细胞如何通过清除炎症产生的碎片来恢复中枢神经系统的稳定性提供了新的见解。

参考资料

1、 https://www.fiercebiotech.com/research/tackling-multiple-sclerosis-a-plant-sugar
2、https://immunology.sciencemag.org/content/5/52/eabb5077

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