如何避免PD-L1、4-1BB联合使用瓶颈？且看性能良好的三特异性抗体“NM21-1480”完成首例患者给药

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以PD-L1/PD-1、4-1BB为代表的肿瘤免疫靶点是目前肿瘤领域的研发热点，其中PD-L1/PD-1和4-1BB的联合免疫调节更是被认为是一种有望提高PD-L1/PD-1抑制剂患者应答率的方法。但由于在有效剂量下联合使用4-1BB激动抗体患者不耐受，或在所有评估的剂量下都是无效，这种临床前试验结果良好的方案都在临床试验中折戟沉沙。

是否能通过其他方式避免这种情况？可以。新兴瑞士生物技术公司Numab利用其MATCH技术平台设计了ND021这一靶向PD-L1、4-1BB和人血清蛋白（HSA）三特异性抗体片断分子，该三抗将会发挥PD-L1阻断以及4-1BB激动的协同效应。从靶点设计上，非常像我们在赛道上驾驶车辆，松刹车、踩油门，并且通过精准的结构设计把控细节，一路狂奔。此外，这款三抗还具有半衰期延长的特点，为这辆高速奔跑的赛车提供了续航保障。

根据2018年4月17日Numab在AACR上公布的ND021临床前数据来看，ND021在有效性及安全性方面优于PD-1/PDL1阻断剂及其与针对共刺激受体的抗体的结合。NM21-1480 代表着新一代免疫检查点调控剂，其作用机制和临床前数据表明它有潜力克服目前检查点调控剂标准疗法的几个局限性。NM21-1480的差异化特征是基于其独特的单价三特异性抗体片段的分子设计。NM21-1480 以同类药物超高强的亲和力结合并阻断免疫抑制 PD-(L) 1 信号通路，同时在肿瘤微环境中特异性地触发4-1BB介导的T细胞激活。该分子在游离状态（血液中）只有阻断PD-L1的活性，没有4-1BB激活功能。4-1BB的激活完全依赖于与PD-L1（肿瘤中）的结合，从而避免了传统4-1BB抗体的系统性毒性。NM21-1480实现的结构优化使得其能够以平衡的亲和力与相关靶点的表位进行结合，不论患者的肿瘤PD-L1表达水平如何，均能最大限度地发挥阻断PD-L1 和激活4-1BB 的协同效应。

根据Numab的在研管线状态以及最近公告显示，ND021中临床先导分子NM21-1480已经进入针对成人晚期实体瘤的1/2 期临床研究中，并于瑞士时间2020年8月24日完成了首位患者给药。

本项临床研究最初将会在美国宾夕法尼亚州、美国田纳西州、美国德克萨斯州以及中国台湾4个主要临床中心招募102名肿瘤患者。而随着研究进展，试验范围将继续扩大至更多临床中心。这项国际多中心 1/2 期临床研究的第一部分是在患有不同类型的实体瘤受试者中NM21-1480剂量递增给药的安全性和耐受性，并为下一步临床开发确定推荐使用剂量。

对于NM21-1480以及本次的试验，Numab方面抱有极大的信心。NM21-1480以同类最佳（best-in-class）的效力结合并阻断免疫抑制的PD-(L)1信号，同时在肿瘤微环境中特异性触发4-1BB介导的T细胞刺激，以避免全身毒性。此外，Numab方面还对NM21-1480进行了优化，平衡结合各自靶标的选定表位的亲和力，以便在不同PD-L1表达水平的患者中最大限度地发挥PD-L1阻断和4-1BB激动的协同效应。

除了测试NM21-1480剂量递增给药的安全性和耐受性以及推荐使用剂量，Numab还将探索其在特定的肿瘤患者中的抗肿瘤活性，而这部分试验则分由Numab及其区域性合作伙伴基石药业共同完成。根据合作双方公布的公告显示，届时美国地区的临床试验将由Numab负责开展，基石药业将负责该试验在大中华区（包括中国大陆、香港、澳门和台湾）和其他亚洲国家的开展。

根据2019年5月2日基石及Numab共同发布的公告来看，基石药业将获得ND021在大中华区（包括中国大陆、香港、澳门和台湾）、韩国和新加坡拥有独家开发和商业化的权利，而相应的，基石药业会为ND021的研发提供资金直至完成初步Ib期临床试验。

相信随着中国加入ICH以及该在研产品的license in，基石方面可能会在不久的将来开展相关临床试验，更快惠及中国患者。相信凭借独特的分子设计和作用机制，NM21-1480有望进一步提高肿瘤免疫治疗的疗效。我们也期待未来其1/2 期临床研究数据。

参考资料

1、https://www.numab.com/wp-content/uploads/2019/03/190330_PRE_Numab_AACR-Poster-2019.pdf

2、https://www.numab.com/wp-content/uploads/2020/08/200617_Numab-Therapeutics-Announces-First-Patient-Dosed-ND021_v1.0_clean-1.pdf

3、https://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04442126?term=NCT04442126&draw=2&rank=1

4、https://mp.weixin.qq.com/s/RX8i9I8alZlcGU5GMfUGsg