黎健博士 | 二十世纪的药神——记伟大的药物化学家、杨森公司创始人保罗·杨森博士

黎健博士 | 二十世纪的药神——记伟大的药物化学家、杨森公司创始人保罗·杨森博士

 

新药研发是一项费时、昂贵且充满挑战的艰难探索历程,许多科学家穷其一生,能够将一两款新药产品从实验室推进到病人床边,就是一个莫大的成就了。然而,在二十世纪下半叶的五十年里,却有一位药物研发的巨人,他白手起家,创立起了一个药物研发的帝国,亲自发明了80余款化学合成新药,这些药品涉及麻醉、疼痛、精神病、过敏、肠胃疾病、病毒感染、真菌感染、寄生虫等疾病领域,拯救了全球无数的病患,其中的五款列于世界卫生组织WHO)推荐的基本药物清单上,更有一款药——止泻宁是阿波罗登月火箭上宇航员携带的必备药品。这位二十世纪当之无愧的药神,就是比利时药物学家、杨森公司的创始人——保罗·杨森(Paul Janssen),他的同事和朋友们都亲切地称呼他保罗博士。
 

黎健博士 | 二十世纪的药神——记伟大的药物化学家、杨森公司创始人保罗·杨森博士

动荡时代,坚定梦想
保罗·杨森于1926年出生在比利时弗拉芒语区的小镇特恩哈特,父亲康斯坦特杨森是小镇上一名备受尊敬的全科医生,在出诊的同时也代理匈牙利芮式公司的一些医药产品,后来,他终止医生业务,和妻子一起把药品代理和生产变成了一个家族企业。保罗在小镇的圣约瑟夫学院完成小学和中学教育后,正值纳粹占领时期,他在叔叔的帮助下,进入那穆尔和平圣母学院秘密接受大学教育,学院中的基督教士给不到10名学生讲授物理、化学、生物、哲学等课程,这些课程激励了保罗对化学和医学浓厚的兴趣。二战结束后,他转入鲁汶大学学习医学,并于1948年秋天参加完医学院考试,随后进入根特大学完成临床实习,2年后取得医学博士学位。1951年,为了完成比利时男子的两年义务兵役,年轻的保罗博士作为军医入伍,并驻扎德国科隆,在军营里他有大量空余的时间,于是来到科隆大学药理学研究所与席勒教授一起从事药理学研究。回到比利时后,他又在诺贝尔医学奖获得者、根特大学教授黑曼斯教授指导下,在药理学领域完成了他的大学讲师资格论文并获得授课资格。然而,保罗博士对于大学教授的学术生涯并没有太大兴趣,他的心中有一个自己的梦想。
早在鲁汶大学医学院学习的最后一个学期,保罗去美国游学了六个月。他先后到了纽约的康奈尔大学医学院、哈佛大学、芝加哥大学聆听药理学讲座和课程,拜访著名药理学家的实验室并进行学术探讨,那年的整个夏天他在加州理工学院旁听了一门生物化学课程。同时,他还在美国参观了西尔乐制药、普强医药、莱德勒制药等大型医药企业。美国教授与学生平等开放讨论科学的风气,以及大型药企的规模和能力,给他留下了深刻印象。这半年的游学并没有影响他的学业,回到鲁汶大学以后,他以优异的成绩通过了医学院的课程考试。
 
黎健博士 | 二十世纪的药神——记伟大的药物化学家、杨森公司创始人保罗·杨森博士
年轻时的保罗·杨森博士
 
1953年,保罗博士回到家族企业工作,但他并不想从事父亲做过的维生素和抗生素生产、植物提取物方面的工作,他梦想着建立起一个自己的研发公司,用化学合成的方法创造新的分子,用可靠而又简单的动物模型直接验证合成分子的药效,为这样研发出来的产品申请专利,再将专利授权给大型药企,从中获得的经济回报用来维持公司的运行和扩大研发规模。这样一个雄心勃勃的计划,在当时看来具有很大风险,很多人都认为行不通。但是,保罗博士的父母给予了他很大的支持,他们借给他5万比利时法郎(相当于今天的8千美元),并提供家族公司的三楼作为实验室,为他配备了几位研究助理就开始干起来了。
 
初出茅庐,独具慧眼
保罗博士首先合成出一些化合物,然后将化合物送到阿姆斯特丹的德容福博士实验室进行药效测定,每个合成的化合物都有一个序号数字加上字母R(代表研究Research)作为代号。非常幸运的是,他们合成的第五个化合物R5,能有效减少人体脏器肌肉痉挛时的痛苦,由此开发出子宫解痉剂氨布醋胺,成为一款缓解妇女月经疼痛的产品。实验室的第二个重要化合物是异丙胺R79,可以抑制肠胃道平滑肌痉挛,并阻断胃液分泌,这就是口服抗胆碱药物麦苏林,保罗博士将这个药物的生产许可授权给了美国的大药企史克制药公司,获得了一笔可观的专利许可费。
R1132也就是止泻宁,被授权给美国药企西尔乐公司(该公司后来并入大药企辉瑞公司)时则还有一段有趣的小插曲:西尔乐公司的管理层一开始对引入这个产品心存疑虑,其间公司总裁的一位亲戚突然严重腹泻,在服用止泻宁后很快就康复了,这一亲身体验的神奇疗效终于帮助敲定了这笔生意。随后,西尔乐公司还进一步与保罗博士签订了一个一揽子协议,公司每年预付25万美金,以换取保罗博士合成的R2000之前的化合物的第一优先权。1961年,保罗博士自己的新药实验室与父母的家族企业合并成为杨森医药公司,并入美国保健产业巨头强生公司,成为强生旗下的一家全资子公司。充分认识到杨森公司独特的研究能力和价值,强生公司明智地允许杨森公司保留了其独立的名称标识和不受干预的运营。保罗博士多次提到,与强生公司的合并就像购买了一份人寿保险,使得杨森公司的研究工作有了经济和资源上的保障,也为杨森公司的产品进入美国和国际市场,提供了一块跳板。
保罗博士具有一双独特的慧眼,能够识别出具有生物活性的核心化学结构,并通过魔术师般的化学改构创造出种类繁多、具有新颖特性的药物分子。早在医学生时代,他就注意到杜冷丁与吗啡的化学结构中都有一个含氮原子的六元哌啶环,这是是产生镇痛效果的化学基团。根据这一观察,他在接下来的几十年里一直坚持寻找比吗啡具有更强镇痛效果同时副作用更小的镇痛剂,终于在1960年合成出了芬太尼(R4263),镇痛效力比吗啡强100倍,随后又开发出舒芬太尼、阿芬太尼等产品,成为了麻醉医生手中的一件镇痛神器。
 
在一次漫步的途中,保罗博士意外地观察到自行车竞赛选手面部紧绷得像鬼脸一样的表情和狂躁行为,这与妄想型精神分裂症患者的体征和症状十分相似,通过与竞赛选手的随队医生交谈,他了解到当时很多自行车赛手为了提高运动成绩常常服用高剂量的安非他命,这让他联想到这种症状和行为可能与安非他命所含的苯丙胺有关,由此推测苯丙胺拮抗剂或许可以用于治疗精神病症状。根据这一推测,他们合成了一系列哌替啶类化合物,并用简单的实验室检测来评估合成分子引起的动物行为改变,经过数年的努力,最终合成出长效精神安定药匹莫齐特(R6238)以及精神安定药利培酮(R64766),从而发展出杨森公司丰富的中枢神经药物管线。
 
1960年,非洲刚果结束了比利时的殖民统治宣布独立,一批在非洲从事热带医学研究的比利时科学家从殖民地回到欧洲,保罗博士雇用了其中的24名科学家,开始研究寄生虫病学,寻找广谱的驱肠虫剂。尽管市场销售人员告诉他这方面的药品利润很薄,但目睹全世界约有一半的人口,特别是贫困地区人口,受到各种蠕虫的影响,保罗博士决定义无返顾地从事这个领域的研究。在这批走出非洲的科学家的共同努力下,四年之后他们就发现了左旋咪唑(R12564),这是寄生虫病学的一项重大突破。对咪唑系列的进一步改构得到了甲苯咪唑(R17635),这是一种具有广谱抗蛔虫、钩虫和鞭虫活性的抗蠕虫药。
 
他们把这一系列的工作进一步拓展到抗真菌感染领域,发现了第一种具有抗真菌活性的口服药物酮康唑(R41400),该药物广泛用于真菌感染患者,特别是全身性真菌感染的艾滋病癌症化疗病人。这些抗真菌和霉菌的药物,不仅可以治疗人类的感染,还可以开发成为农药和植物保护产品,防止真菌朽坏粮食作物、水果和蔬菜,甚至防治家庭草坪和庭院玫瑰霉病,由此发展出杨森公司的植保部门。也正是因着这些抗真菌、霉菌产品,保罗博士与中国人民结下了深厚的情谊。
扁平架构,扎根一线

 

随着杨森公司的发展壮大,保罗博士作为公司的掌舵人,肩负着许多管理和运营的责任,但是,他不愿意只是坐在办公室里发号施令,他更愿意把宝贵的时间放到实验室中。不同于其他药企层层叠叠的垂直管理构架,他在杨森公司建立了扁平的管理构架,这样使得自己仍然可以掌握科研第一线的最新信息,他认为自己这样的一个角色,更像是交响乐团的指挥。他每天都喜欢到实验室转一转,进入实验室后的第一句话就是What is new? 科学家们了解他的习惯,都会事先准备好最新的实验数据和成果,向他汇报并进行讨论。当他视察完一间实验室要转向另一间实验室时,实验人员会赶紧用一把铁勺敲击暖气水管,通知下一个实验室赶紧做好准备,老板马上就到,免得两手空空无法向他汇报。

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他经常鼓励研究人员提出新的设想和课题,面对新的课题,他认为百折不挠、克服困难的勇气甚至比解决困难的聪明才智更重要。保罗博士也是一名新技术的热情拥护者。1991年当他从杨森公司总裁和研发总监的位置上退休之后,他在离公司总部不远的一间乡村大屋内,建立了分子设计中心,投入重金购置当时最先进的超级计算机和图形设备,带领一支精干的小团队研究抗艾滋病新药,远在计算机虚拟现实出现的二十几年前,杨森公司的科学家们就已经在保罗博士的指导下用最先进的三维计算机图形学进行新药设计工作。
 
二十一世纪初叶,笔者在费城郊区强生公司药物研发中心工作,这个中心也是杨森公司在美国的研发分部,有一次正值保罗博士从比利时过来讨论非核苷类逆转录酶抑制剂(NNRTI)治疗艾滋病项目,大家围坐在他身边,向他展示我们的分子结构对接图像,他不时加予指点和评判,他对药物分子构效关系的深刻理解和详细把握,令人叹为观止。这个倾注了他生命最后15年中大量精力的研发项目,最终研究出治疗艾滋病的重磅新药依曲韦林,该药于2008年获FDA批准上市,为降低艾滋病的发病率和死亡率做出了巨大贡献。
 
结缘华夏,美誉中外

 

除了对科学的热爱和奉献之外,保罗博士多才多艺、兴趣广泛,他对历史、文学、音乐和体育都有浓厚的兴趣。他具有非凡的语言天赋,在母语弗拉芒语之外,他可以流利地听说荷兰语、法语、英语和德语。他是一名优秀的足球运动员和网球选手,杨森公司很早就有自己的足球队,他是其中的主力前中锋。他可以演奏钢琴和小提琴,歌唱的水平也很高。他还是一名国际象棋高手,当年第一次去美国游学时,父母给他的费用只够购买从欧洲赴美的船票,到达纽约后他居住在基督教青年会(YMCA)便宜的招待所里,晚上到曼哈顿国际象棋俱乐部与一些赌棋爱好者下棋,5分钟就可以赢一盘棋,每晚赢上四五盘就可以挣到一天的旅馆费和伙食费,通过这种方式他挣够了在美游学期间的花销。在年轻的保罗博士自己的研发实验室开张后不久的那段日子里,他和助手经常要乘车去位于阿姆斯特丹的德容福博士实验室送测试样品,为了打发路上无聊的时光,他们一路下盲棋,就是两位棋手在没有棋盘的情况下,靠脑子记住每个棋子的位置和每步棋子的移动,直到决出胜负。1957年,保罗博士在从巴黎开往布鲁塞尔的火车上巧遇多拉阿茨小姐,他们双双坠入爱河并很快结婚,婚后夫妻二人共同养育了了五个孩子。而在相夫教子之外,杨森夫人也很关注艺术史研究和艺术品的收集。
 

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保罗·杨森全家福

 

中华民族五千年的古老文明和灿烂文化,一直深深吸引着保罗博士。早在1971年的文革时期,保罗博士就第一次访问了在西方世界眼中还处于铁幕之下的中国,与中国卫生部顾问、第一位加入中国籍定居中国的美国医生马海德博士成为好朋友。上世纪七十年代中期,几位抗旱打井的农民在陕西临潼的土地中,挖出了几个用泥土烧制的与真人一样大小的陶俑,由此发现了举世瞩目的秦始皇兵马俑。这些烧制于二千多年前的秦俑,造型逼真,形态各异,有七千多件,堪称二十世纪最伟大的考古发现和世界第八大奇迹。
 
热爱历史的保罗博士和夫人在读到相关报道之后,于1976年参加比利时化学联合会代表团再次访华,并专程到西安参观刚刚复原的兵马俑。端详着这些秦俑,在惊叹这些文物精美绝伦的同时,保罗博士也注意到,由于泥土和空气中霉菌的腐蚀,出土后的陶俑颜色迅速褪去,机械性能也在加速朽坏,如果保存不当,这批重见天日的稀世珍宝很快会毁于一旦,重归泥土。他想到杨森公司植保部门研发的农作物抗真菌剂,也许可以用来保护这些珍稀文物免受霉菌的侵害,他迅速安排从比利时运来抗菌剂,耐心指导陕西省博物馆的工作人员如何使用这些药剂。
 
杨森公司的科学家还从保罗博士带回的一些腐蚀的秦俑碎片样品中,分离出19种不同的霉菌,再用旧花盆为实验对象,在模拟西安的湿度、温度和大气环境条件下,研制出对秦俑损害最小的高效抗菌剂配方,免费提供给陕西省秦始皇兵马俑博物馆试用。后来,杨森公司与兵马俑博物馆联合成立了“保罗杨森博士先进材料保护实验室”,专注研究出土兵马俑的保护工作。
 
因着与中国人民的这份情谊,1985年中国改革开放的初期,保罗博士决定在距离兵马俑出土地点仅15英里的地方建立一家合资企业—西安杨森公司,这是中国境内最大的一家中外合资药企,八栋建筑占地约32.5万平方英尺,集研究、生产和销售于一体,旨在将杨森公司优质先进的医药产品引进中国。经过多年的耕耘,西安杨森的药品治疗了大批的中国病患,美林和吗叮啉等产品更是成为中国千家万户必备和常用的药品。杨森公司还把先进的经营理念带入中国,“忠实于科学、献身于健康”的宗旨为中国医药行业培养了一大批管理和营销人才,堪称中国医药界的黄埔军校。
 
2003年11月11日,保罗博士在罗马梵蒂冈参加教皇科学院成立400周年纪念活动期间突然去世,享年77岁。保罗博士为人类做出的贡献,永远值得纪念。1991年,比利时国王为他封爵;2005年,比利时电视台投票选举有史以来最伟大的比利时人,他位列第二,仅次于十九世纪为拯救麻风病人而献身的比利时传教士达米安神父。在他生前,曾获得全世界多所大学22个荣誉博士学位和超过35项科学大奖,中国药科大学于1993年授予他药物化学荣誉博士学位。他也多次被提名诺贝尔奖,但最终都遗憾错过,为此,他的多年竞争对手兼好友、1988年诺贝尔生理学与医学奖得主詹姆斯布洛克(Sr.James Block)爵士在《药物化学学报》纪念他的专辑上撰文指出:“他被多次提名诺贝尔奖,但也许因为他的成就太多,反而不容易用一两句话来简单概括总结他的功绩,他一生的工作都值得授予诺贝尔奖。诺贝尔的遗愿是奖励那些为人类的利益做出最大贡献的人,从任何一个尺度来衡量,保罗博士都是一个合格的候选人”。

 

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