黎健博士 | 生子当如布鲁斯!——诺贝尔奖得主Bruce Beutler教授的故事

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布鲁斯·博依特勒教授(图片来源于网络)
01

诺奖喜讯凌晨传来。。。

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2011年10月3日凌晨2点半,布鲁斯·博依特勒(Bruce Beutler)教授还没有入睡。他的实验室将从加州拉荷亚的斯克里普斯研究所搬迁到位于达拉斯的德州大学西南医学中心,他本人也从香港领完邵氏生命科学大奖回到美国加州的家中,正在倒时差。
睡眼朦胧之中,他看到手机里有一个邮件,标题是:诺贝尔奖!
他在想,今年诺贝尔委员会是不是用群发邮件的方式向各国科学家公布结果?
点开邮件一看,发现邮件是汉森教授写来的:亲爱的博依特勒博士:我有一个好消息要告诉您——诺贝尔奖评选委员会今天决定授予您2011年度诺贝尔生理及医学奖,您将和霍夫曼(Jules Hoffmann)斯泰因曼( Ralph Steinman)博士一起分享这一奖项,祝贺您!……
顾不上读完邮件中更多的内容,布鲁斯冲下楼,想到诺贝尔奖网站上去确认一下,但是网站已经由于太多访问暂时上不去了,他又在谷歌上检索了一下,发现谷歌新闻上已经充斥着自己的名字,看来这事应该是真的了。他赶紧给自己的助手和朋友打电话告知了这一消息,然后等到早上4点钟,估计年迈的母亲已经醒来,才将这一喜讯报告母亲。

其实,布鲁斯此时此刻心中最想要分享这一喜讯的是他的父亲,可惜父亲没有等到这一天,已经在三年前去世了。

02

父亲的光芒与影响

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布鲁斯是一名不折不扣的学二代。
他的父亲恩内斯特·博依特勒(Ernest Beutler)教授是著名的血液病专家和遗传学家,曾经担任斯克里普斯研究所分子和实验医学系主任长达三十年,对贫血、戈谢病、铁代谢紊乱和泰-萨克斯病等许多疾病的病因做出了重要发现,并开创骨髓移植等治疗技术,他也是最早发现随机X染色体失活会导致雌性哺乳动物的组织嵌合这一遗传学现象的科学家之一。老博依特勒还是美国科学院、美国医学院、美国科学与艺术学院三院院士,担任过美国血液学会主席,还获得过世界医学界四大奖之一的盖尔德纳奖,他编写的那部《威廉姆斯血液病学》大部头教科书,更是医学生学习血液病学时的圣经。
父亲的光芒如此灿烂,作为儿子,要想在学术上超越父亲,实在不是一件容易的事情。

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布鲁斯的父亲恩内斯特·博依特勒教授(图片来源于网络)

布鲁斯1957年出生在芝加哥,两岁时随父母搬到南加州洛杉矶近郊。童年时代他就对小生物非常有兴趣,养了小狗、小鸭、兔子、老鼠、变色蜥蜴、热带鱼、乌龟、斑马雀等一大堆宠物,仔细观察它们的生长过程和生活习性。5岁开始上公立学校,13岁时转到位于帕萨迪纳的理工学校就读,这是一所全美排名前十的顶尖私立高中,同学都是一群学霸。16岁高中毕业后,布鲁斯进入加州大学圣迭戈分校读本科,利用高中阶段修习的大学先修课成绩,加上排得满满当当的课程表,他仅用两年时间就修完了全部大学课程,18岁那年大学毕业。青少年时期亲眼目睹父亲获得盖尔德纳奖和当选美国科学院院士,让他立志以父亲为榜样,从事科学研究
布鲁斯很听父亲的话,父亲给他推荐的书籍,比如诺贝尔文学奖得主辛克莱路易斯所著关于医生生活的小说《阿罗史密斯》和保罗德克鲁伊夫的科普著作《微生物猎人传》,他都认真阅读,这对今后的人生产生了深刻影响。
从高中时期开始,布鲁斯就在父亲的实验室从事研究工作,学习分离血红细胞中的酶,测定它们的电泳淌度。在父亲的指导下,他仔细研究了谷胱甘肽过氧化物酶中无机元素硒对酶的活性的影响,并在17岁那年发表了他人生中的第一篇学术论文。
大学毕业后,他一边准备医学院的考试,一边来到父亲的好朋友和同事大野进(Susumu Ohno)教授的实验室工作,从事遗传学方面的研究。经过九个月的实验,他以第一作者身份在《细胞》杂志上发表了一篇关于人类雄性细胞H-Y抗原表达方面的论文。在学生阶段看到分子生物学的兴起和蓬勃发展,让布鲁斯产生了一种立刻想要投入到生命科学研究的大潮中的冲动,他曾经激动地对大学室友说:科学的列车已经出发,我们快要赶不上趟了!
听从父亲的建议,布鲁斯决定进入医学院继续深造。父亲告诉他,疾病本身会揭示许多新的和重要的生物学原理,医学院对医学生的学习培训过程中要涉及解剖学、生理学、组织学、病理学、药理学等多学科,对生物现象能有更好的理解。
凭借着优秀的大学成绩、医学院入学标准考试MCAT的高分和几篇出色的研究论文,布鲁斯原以为申请到一所著名的医学院应该是小菜一碟,结果没想到在申请的几所医学院里头,只有芝加哥大学医学院录取了他,也许其它医学院认为他太年轻,兴趣更多是在科学而非临床医学上,因而拒绝了他。
就这样,布鲁斯在19岁那年从温暖的南加州来到寒冷的芝加哥,成为了芝大医学院那届100多名学生中最年轻的一位,也成为了他父母亲的校友,他父亲就是在芝大医学院读一年级时邂逅了当时还是数学系本科生的他的母亲,父母结缡58年,生下了他们兄弟姐妹4人,其中一个哥哥和妹妹日后也就读医学院,成为了临床医生。
医学院四年的课程具有很大的挑战性,同学间的竞争也非常激烈,比如解剖学、组织学等课程,是要下一番功夫并具有空间记忆能力才能学好的。这些课程的训练,让布鲁斯日后受益匪浅。
在医学院毕业之际,父亲建议他至少做一两年住院实习医生,亲身体验临床医学,完成系统的临床训练。于是,布鲁斯来到了达拉斯的德州大学西南医学中心担任神经科的实习医生。

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西南医学中心(图片来源于网络)

西南医学中心也许是全美最好的实习医生训练基地,这里给予实习医生很大的权限,通常是一位住院医生带领两位实习医生就可以负责整个内科急诊室的夜班。两年的住院医生经历,让布鲁斯经历了完整的神经科临床训练,但也让他明白了,自己的兴趣不是在医院做一名医生,而是在实验室从事生物学研究。

父亲当时建议他做住院医生的初衷之一,就是让他接受完整的医学训练,可以有资格做一名医生,这样,万一科研这条路走不通,还可以回来做医生挣钱养家糊口。但是,年轻气盛的布鲁斯觉得父亲的担忧完全是多余的,凭着自己对生物学、遗传学和免疫学的理解,特别是对蛋白的特有的“感觉”和得心应手的蛋白分离技术,无论去哪个实验室做什么项目,一定会有所斩获。他的心早已经飞出了医院,飞向了读医学院期间不得不暂别的实验室。

03

免疫学研究领域冉冉升起的新星

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离开西南医学中心之后,布鲁斯来到纽约洛克菲勒大学著名免疫学家切拉米教授(Anthony Cerami)的实验室从事恶病质素的研究。利用自己在蛋白提纯方面的专长,他很快就纯化出恶病质素蛋白,证明了这个蛋白作为一个关键细胞因子介导内毒素酯多糖LPS对小鼠的致死作用,进而还发现小鼠恶病质素蛋白与人的肿瘤坏死因子TNF高度同源,其实就是小鼠的TNF。在此之前,人们只注意到了TNF的肿瘤抑制功能,布鲁斯的研究结果揭示了TNF的促炎性,从而打开了炎症和免疫研究的一扇大门。

凭借这些工作,他被洛克菲勒大学晋升为助理教授,但他希望能够建立自己独立的实验室和研究团队,系统地开展细胞因子和TNF方面的研究。此时,德州大学西南医学中心向他伸出了橄榄枝,著名的霍华德-休斯医学研究所(HHMI)也选择他担任研究员,愿意资助他在西南医学中心的研究工作。于是,在离开达拉斯三年之后,布鲁斯又回到了当年实习的地方,不过这次身份改变了,他不再是一名住院实习医生,而是一名免疫学研究领域冉冉升起的新星
布鲁斯记得在11或12岁时的那一年,他与父亲去加州红杉国家公园爬山,在那些巨大的红杉树下面,不禁问父亲:为什么这些树能够千年不朽呢?父亲解答可能是由于树中的丹宁酸保护了这些庞然大物。联想到诸如西红柿、小麦等植物却会感染病菌,父子俩都觉得动植物体内都有一套免疫体系,只是我们还不知道它们是如何工作的。父亲告诉他,做科研就要挑最重要的问题来解决。所以,当布鲁斯来到西南医学中心建立自己的实验室后,延续在洛克菲勒大学时期的工作,接下来的问题很自然就是:既然内毒素休克等炎症疾病是由肿瘤坏死因子TNF引起的,而TNF是由被酯多糖LPS激活的巨噬细胞等分泌的,那么巨噬细胞是如何被LPS激活的呢?是不是存在一种LPS受体,这种LPS受体又是什么呢?
这些问题是固有免疫系统中非常重要和基本的问题,布鲁斯决定要去寻找这些问题的答案。他注意到有一个品系的小鼠感染革兰氏阴性菌后会因为炎症和感染性休克而死亡,而另一类品系相近的小鼠感染后却不会死亡,这中间的差别会不会就是其中不死的小鼠中的LPS受体基因发生了突变,找到这个突变,就可以定位这个受体基因,进而找到LPS受体了。

为了找到这个突变基因,就要对两种小鼠的基因进行测序筛选和对比,但是上世纪九十年代,大规模基因测序技术尚未发展出来,所以这无疑是一项大海捞针式的计划,虽然雄心勃勃,但是困难重重。为此他们实验室养了数千只小鼠,对样本采用最原始的走胶和X光读片方法来测定序列,为了比对大量的基因序列,布鲁斯自己还学会了Perl语言计算机编程。

04

五年坚持后的突破!

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五年的时间里,他逐渐投入了实验室几乎全部的资源来从事这项工作,也没有发表其它研究论文。这个时候,同事们都觉得他一定是走进了死胡同,父亲也告诫他不要把鸡蛋都放在一个篮子里。

最为要命的是由于这项工作五年没有进展,休斯医学研究所HHMI通知他在当轮资助结束后,将不会给他的研究提供延续经费支持,而且这个决定是不可逆转的。面对如山的压力,布鲁斯的牛脾气也上来了,他认定LPS受体一定是存在的,他们也一定能够找到它。
突破终于在1998年9月初的一个夜晚降临。
当布鲁斯在审核当天的基因比对结果时,他看到一段长长的序列匹配到了一个真实的基因:Tlr4,也就是Toll样受体4,联想到Toll样受体的特征和免疫学上的功能,布鲁斯的直觉告诉他,Tlr4就是他们苦苦找寻的圣杯——LPS受体。
他马上将这个消息告诉了父亲和团队中最重要的成员。第二天,他马上安排确认实验,不久之后,又定位出了Tlr4基因上引起两种小鼠感染死亡差别的一个由脯氨酸到组氨酸的点突变,为这项历时五年的努力画上一个圆满的句号。
这一研究成果很快在《科学》杂志上发表,引起了免疫学界的巨大轰动,成为了免疫学领域引用率最高的论文之一。这项工作,也为布鲁斯带来了多项大奖和荣誉,包括2004年德国库赫基金会的库赫奖、2006年法国科学院的迈耶奖、2006年美国肿瘤研究会的科莱奖等。
2008年,他当选美国科学院院士和美国医学院院士,布鲁斯的父亲亲眼见证了这些里程碑式的荣耀时刻。当有人请布鲁斯总结取得成功的经验时,他不无玩笑地说,在寻找LPS受体这件事情上,是他唯一一次没有听从父亲的建议,而是听从自己内心的召唤,破釜沉舟,背水一战,心无旁骛,没有B计划,却终于有了重大斩获

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鲁斯·博依特勒教授在研究Toll样受体结构(图片来源于网络)

05

重视向临床应用的转化黎健博士 | 生子当如布鲁斯!——诺贝尔奖得主Bruce Beutler教授的故事

基于自身的医学训练,布鲁斯在进行重大科学问题的基础研究之余,也十分关注自己的研究成果能否应用到临床疾病治疗上。

在揭示了TNF的促炎作用之后,他在西南医学中心也开发出了一种融合蛋白分子,可以抑制TNF的活性,进而达到治疗慢性炎症和败血症休克的目的。他和同事们为这个分子申请了专利,并将专利授权给一家位于西雅图的生物技术公司依缪内科斯(Immunex),这家公司后来又被大型制药企业安进公司(Amgen)所并购。
在安进公司的大力推进下,这个融合蛋白分子成为了治疗类风湿性关节炎和强直性脊柱炎等自身免疫疾病的重磅炸弹药物恩利(Enbrel)。恩利十年来每年的销售额都在50至100亿美元之间,预计到2025年的累积销售额将达到1000亿美元,是人类历史上销售额最大的药品之一,也给大批自身免疫疾病患者带来了治愈的福音。

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重磅炸弹级药物恩利(图片来源于网络)

但遗憾的是,由于专利转让合同中的一些问题,这个产品并没有给布鲁斯带来滚滚财源。近年来,布鲁斯又和斯克利普斯研究所的博格(Dale Bolger)教授合作,发现了一系列Tlr1/2的激动剂,可以起到疫苗佐剂的作用。他们成立了一家新的生物技术公司Tollbridge Therapeutics,专门从事这类产品的开发。我们期待着他们的成果能够再次带来一个上市药品,造福广大病患。
世纪之交的2000年,布鲁斯决定加入斯克利普斯研究所,将实验室从德州达拉斯搬到加州拉荷亚,在这里采用诱导突变的方法,继续从事哺乳类动物固有免疫中各个基因功能的研究。
来到斯克利普斯研究所的一大好处,就是可以就近照顾年迈的父亲,与父亲成为了同一家研究所的同事,科研上也可以进行一些合作。他们合作研究了肝中的一个蛋白对铁的调控作用,在《科学》等杂志上共同发表了几篇文章。
那时候,布鲁斯年迈的祖母刚刚以102岁的高龄去世不久,加州的家中处处充满着对这位老祖母的回忆。祖父、祖母上世纪三十年代是德国柏林的犹太医生,作为儿科医生的祖母还曾经给臭名昭著的纳粹宣传部长戈培尔的养子看过病,为了逃避纳粹对犹太人的迫害,他们带着年幼的父亲逃到了美国。四十多年的岁月里,祖母与父亲比邻而居,布鲁斯在祖母的眼皮底下长大,祖母对孙辈既慷慨表扬热情鼓励又严格要求的作风,对他日后的成长有很大影响。
布鲁斯记得还是很小的时候,有一次与祖母聊起科学,第一次从祖母那里听到了诺贝尔奖这个名字,祖母告诉他:也许有一天,你也可以获得诺贝尔奖,祖母的预言在几十年后确实被验证了。

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鲁斯·博依特勒教授获颁2011年诺贝尔生理学或医学奖(图片来源:诺奖官网

2008年10月,与淋巴瘤顽强搏斗了一年的父亲离开了人世。于是,在2011年秋天,布鲁斯决定再次返回达拉斯,回到德州大学西南医学中心新成立的宿主防御遗传学中心担任主任,在这里领导一个多学科综合团队,采用正向遗传学等多种方法,开展大规模的哺乳类动物诱导突变与表型的关联研究,这又是一个雄心勃勃的大型研究项目,将为人类对于免疫系统以及其他多种疾病的病因的了解和治疗,奠定坚实的基础。

06

与中国的缘分黎健博士 | 生子当如布鲁斯!——诺贝尔奖得主Bruce Beutler教授的故事

布鲁斯对中国学生学者十分关爱,先后有几十位中国学生学者在他的德州和加州实验室里学习工作过,取得博士学位或从事博士后研究。

2015年,受他的学生、中科院院士韩家淮教授的邀请,经过长时间的酝酿,布鲁斯在厦门大学成立了以他的名字命名的博依特勒书院(The Beutler Institute),为中国培养从事生物医学研究的高级人才,他每年都会到厦门亲自为书院的学生授课。
2016年4月22日,布鲁斯应邀来到药明康德上海总部访问,并做了题为“小鼠中的自动化正向遗传学”科学报告,让药明的小朋友们领略到学术大师的风采,我们也有机会向他汇报了在Toll样受体激动剂的药物研发方面的最新进展,听取他的指导和建议。
了解了他的犹太家族历史之后,笔者特意抽空带他去游览了位于上海虹口的犹太难民纪念馆和曾是犹太人墓地的霍山公园。在纪念馆那座铭刻有上万名二战期间在上海避难的犹太难民人名墙上,布鲁斯找到了几位姓博依特勒的人名,他立刻认出这可能是他们家族的亲戚,但还需要向唯一在世的姑妈确认。他单膝跪下,十分激动地向人名墙献上了一束鲜花,这束鲜花既是对二战期间漂流上海的祖先的纪念,也是对收留了大批犹太难民的上海人民的感谢。

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博依特勒教授与本文作者摄于上海犹太难民纪念馆

晚餐之后,漫步黄浦江畔,春风拂面,满城灯火,我们特意用混杂着德语单词的英语交谈,回忆斯克利普斯研究所的逸闻趣事,畅想生物医学研究和人类未来的美好前景。

07

结语黎健博士 | 生子当如布鲁斯!——诺贝尔奖得主Bruce Beutler教授的故事

在科学发展的历史上,不乏父子同为科学家并为科学做出重大贡献的案例,这些案例一直是科学界的美谈。

作为一名妥妥的学二代,布鲁斯一直庆幸自己有一位出色的科学家父亲,他象灯塔一样照亮自己前行的路程。布鲁斯也一直以父亲为榜样,在科学的道路上奋力攀登。

而作为父亲的老博依特勒先生,看到儿子在自己的引导下,经过顽强努力在科学上取得的巨大成就甚至超过了自己,在欣慰和骄傲之余,一定会感叹:生子如斯,父复何求!

2022年5月于上海

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