专栏 | 碧海蓝天好读书——斯克里普斯研究所侧记

美国加州圣迭戈市北边小城拉荷亚，是全美生物医学研究的重镇，这里汇聚了一批跨国药企研发中心和生物技术创业公司，另外还有加州大学圣迭戈分校、索尔克生物研究所和斯克里普斯研究所（The Scripps Research Institute）三家著名的研究机构，号称生物医学研究的金三角。早年间，斯克里普斯研究所的名气似乎没有前面两家那么大，但近年来，斯克里普斯研究所的学术声誉迅速隆起，2017年在《自然》指数的创新指数排行榜上更是名列全球第一，实现了宇宙小爆炸。其实说起来，相比于成立于1960年代的加大圣迭戈分校和索尔克研究所，斯克里普斯研究所还是老大哥呢，她的前世今生可以追溯到上世纪的1924年。

爱伦·勃朗宁·斯克里普斯小姐

斯克里普斯研究所的命名，是为了纪念研究所的捐赠人爱伦·勃朗宁·斯克里普斯小姐（Ellen Browning Scripps）。爱伦1836年出生于英国伦敦，8岁时随父亲移居美国，从伊利诺伊州的诺克斯学院毕业后，曾经当过一段时间公立学校的老师，后来，她和弟弟一起在中西部成功创办和经营了一系列报纸，如底特律的《新闻晚报》、克里夫兰的《信报》等，成为了当地的报业大王并积攒了大笔财富。1896年爱伦退休定居拉荷亚，此后的35年里，她作为慈善家，为圣迭戈地区的许多医院、学校、公园、社团等捐赠了大笔的善款，这就是为什么在圣迭戈和南加州经常可以看到斯克里普斯这个名字。1921年，加拿大学者班廷和麦克劳德发现了胰岛素并应用到临床当中，使得大量的糖尿病患者得到治疗，他们于1923年获得诺贝尔医学奖。受到胰岛素发现的启发，爱伦于1924年捐资成立了斯克里普斯代谢诊所，作为先前成立的斯克里普斯纪念医院的一部分，代谢诊所专门从事糖尿病和其它代谢疾病的研究、诊断和治疗。1932年，终身未婚的斯克里普斯小姐在拉荷亚去世，享年95岁，她在遗嘱中给诊所留下30万美金用来支持研究工作。1946年，代谢诊所从斯克里普斯纪念医院中分离出来，并于1956年更名为斯克里普斯诊所和研究基金会。

贝尔德·黑斯廷斯教授

1959年，著名生物化学家贝尔德·黑斯廷斯（A. Baird Hastings）在担任哈佛大学生物化学系主任28年退休之后，加入斯克里普斯诊所和研究基金会。黑斯廷斯在血液酸碱稳态研究领域享誉全球，曾经担任过美国国家科学院院长，获得过美国总统勋章，他的到来，为斯克里普斯诊所和研究基金会带来了一定的学术声誉和影响。随后，免疫学家弗兰克·狄克逊（Frank J. Dixon）和他在匹兹堡大学的四位年轻同事一起加盟诊所和研究基金会，组建实验病理学系，这里自由的研究氛围和环境，吸引了不少出色的科学家，从此逐渐开始形成生物医学的研究簇群。狄克逊本人也是一位杰出的免疫学家，在蛋白质同位素示踪技术以及器官免疫损伤方面做出了许多开创性工作和卓越贡献，曾获得有诺贝尔奖风向标之称的拉斯克奖。1970年，狄克逊开始担任研究负责人，在他的领导下，斯克里普斯诊所和研究基金会逐渐摸索出一条临床研究与基础研究相结合、医学与生物学多学科交叉的发展道路，并沿着这条大道坚实地向前迈进。

理查德·勒纳教授

1986年，理查德·勒纳（Richard Lerner）接替退休的狄克逊，担任斯克里普斯诊所和研究基金会的研究负责人，并于1993年将诊所和研究基金会更名为今天大家熟悉的名称——斯克里普斯研究所，成为一个独立的非营利研究机构。勒纳于1965年从斯坦福大学获得医学博士学位后就来到斯克里普斯诊所和研究基金会，从研究员做起，一步步攀登学术台阶直至升任分子生物学系主任。他是一位杰出的免疫化学家，开创了催化抗体和组合化学等研究领域，曾获得1996年的沃尔夫化学奖，也是历年诺贝尔奖的有力竞争者。勒纳非常善于为研究所募集研究经费和招募杰出的研究人员，在他执掌研究所不久，就将规模扩大了三倍，并从其它学术机构挖来一批冉冉升起的学术新星，如有机化学家尼古劳（K. C. Nicolaou)、夏普勒斯（K. Barry Sharpless）、博格（Dale L. Boger）和翁启惠（C.-H. Wong）等，创建了化学系，并使化学系迅速成为全美有机化学和化学生物学研究的执牛耳者。1989年，研究所开始招收博士研究生，用早餐甜麦圈大王克鲁格夫妇的捐款建立了克鲁格研究生院（Kellogg School of Science and Technology），在细胞生物学、分子生物学、结构生物学和化学领域培养顶级研究人才。1996年，拥有美国西部和中西部大型连锁零售商店的斯卡格斯家族，向研究所捐赠1亿美金，建立了斯卡格斯化学生物学研究所（The Skaggs Institute for Chemical Biology），成为研究所内的一个交叉研究部门。2003年，研究所在风景如画富人密集的佛罗里达棕榈滩海滨建立了佛罗里达分所，主要从事新药发现的生物技术研究。在勒纳的领导下，斯克里普斯研究所成为了全球最大的私立研究机构，是生物医药研究领域许多科学家心仪的学术殿堂。

尼古劳教授、夏普勒斯教授、博格教授和翁启惠教授

2012年，斯克里普斯研究所从加州大学伯克利分校聘来分子生物学家迈克尔·马列塔（Micheal Marletta），接替执掌研究所26年之后光荣退休的勒纳。要在辉煌的勒纳之后驾驶这艘研发航空母舰确实不是一件容易的事情，马列塔面临着生物医药联邦研究资助萎缩和私人捐赠减少等挑战，于是在上任后不久，就自作主张开始与南加州大学谈判，准备将斯克里普斯研究所并入学术声誉远不如自己的南加大，研究员们在获知这个败家子消息后，发起了广泛的抗争活动，最后迫使马列塔辞职，灰溜溜地回到伯克利，这就是当年在拉荷亚闹得纷纷扬扬的“驱马运动”。随后接任的彼得·舒尔茨（Peter Schultz）是化学生物学的创始人，他和勒纳共同获得1996年的沃尔夫奖，虽然也来自加州大学伯克利分校，但是他自1999年跳槽到斯克里普斯研究所之后，对研究所有深入的了解，也与研究所有着相同的基因。今天，在舒尔茨的领导下，研究所正沿着既定的航线，向生物医药研发特别是转化医学的蓝海深处航行。

近百年来，斯克里普斯研究所数易其名，从最早的斯克里普斯代谢诊所，到斯克里普斯诊所和研究基金会，再到斯克里普斯诊所研究院，直至今天举世闻名的斯克里普斯研究所。与斯克里普斯纪念医院的关系也是分分合合，直到今天确立了独立的非营利研究机构身份。研究所的标记，从早期的白色四方块，改成天蓝色的S型，再到今天的金色双螺环。研究所负责人的头衔，也从研究主任、到所长、到主席，演变到今天的首席执行官。

研究所宽敞明亮的图书馆

研究所创立的前五十年，园区一直位于拉荷亚市中心，1980年后搬到今天的位置，沿着拉荷亚郊外北托雷松大道的西侧，一片白色的楼群在南加州灿烂的阳光下熠熠发亮。走进分子生物学楼的大门，正对面玻璃柜里一排超级计算机正在闪着灯繁忙地运算，对面一个巨大的1968香港流感病毒的分子球棒模型，让你可以一窥生物分子世界的奥秘。走进贝克曼化学大楼，宽阔高大的室内中庭和廊桥上摆着许多小桌子，科学家们随时可以拉上一位伙伴坐下来讨论问题；西面的一排实验室，窗外是绿草如茵的高尔夫球场，远处是碧波万顷的太平洋海面，这大概是全世界风景最佳的实验室了。落日时分，坐在图书馆的长椅上，手拿一本科学杂志，眺望远方太平洋上漫天红霞，不禁让人心旷神怡。园区离德尔玛海边冲浪区只有几分钟的车程，所以在研究所的实验室和办公室里，常常可以看到冲浪板。当在寒冷波士顿的学子们冻手冻脚捧着一杯热咖啡躲在被窝里苦读的时候，拉荷亚的弄潮儿却可以在做实验累了的时候溜出去冲一会浪，在碧海蓝天之间放飞一下思绪，然后撸着湿淋淋的头发回到实验室继续工作。这里的实验室几乎24小时全天候开放，那怕是半夜三更来到实验楼，也是灯火通明，人影憧憧，真不知道科学家们什么时候休息的。

在碧海蓝天下冲浪，放飞思绪

回首斯克里普斯研究所能够在较短的时间内脱颖而出，建立起学术声誉的道路，有很多经验值得学习和借鉴。研究所自创立的初期，就十分强调医学与其它学科的交叉研究并一直保持这一传统，十分强调创新型研究，许多生物医药研发的新领域新技术，比如化学生物学、化学生理学、抗体库筛选技术、DNA编码化合物库、点击化学等等，都发轫于此。另外，研究所从多重角度重视人才的招募和培养，功成名就的科学家可以在退休后来这里继续发挥余热，比如诺贝尔奖得主、蛋白质结构核磁共振测定方法创始人伍特里希（K. Wuthrich），就是在65岁从苏黎世高等工业学校退休后来到这里工作的。中生代的学术带头人则从世界各地的研发机构被优惠条件吸引过来。研究所创造条件帮助自己培养的天才型学生在毕业后迅速成长为学术新星，例如有机化学家菲尔·巴然（Phil S. Baran），24岁在研究所获得博士学位后再到哈佛大学进行博士后研究，31岁就晋升为研究所正教授，已经成长为新生代的有机化学大师。目前，全研究所的200多名独立研究员中，有21名美国国家科学院、工程院或医学院院士，4位诺贝尔奖得主。最让斯克里普斯研究所感到郁闷的是：2011年9月，免疫学家布鲁斯·博衣特勒（Bruce Buetler）宣布离开工作了10年的研究所迁往德州大学西南医学中心，10月份就获得了当年的诺贝尔医学奖，研究所眼睁睁地将一位诺贝尔奖得主拱手送人。说起来布鲁斯·博衣特勒还是一位不折不扣的学二代，他的父亲恩斯特·博衣特勒（Ernest Buetler）在斯克里普斯研究所工作了30年，是著名的血液学家、分子与实验医学系主任，父子两人同在一家研究所工作，同是著名学者，还一起联名发表研究论文，也是学界的一桩美谈。

研究所人员排成研究所最新标志的双螺旋图案

斯克里普斯研究所的研究人员十分重视研究成果的转化和与工业界的互动。2006年，全世界最大的药企辉瑞公司就曾注资1亿美金支持研究所在糖尿病和肿瘤领域的新治疗方法研究，条件是企业有权优先对研究所发现的药物靶点进行转化研究。围绕着研究所拉荷亚园区的周边，世界著名大药厂强生公司、诺华公司、辉瑞公司、礼来公司先后在这里建起研发中心，就是为了与研究所有紧密的互动。这里还富集了200多家新创生物技术公司，使得圣迭戈地区成为了与波士顿和旧金山齐名的美国三大生物技术研发聚集地。在这些公司中，有80余家是研究所的教授们利用取得的研究成果创办的。这些公司有的将新药产品最终推向了市场，有的为跨国大药企所收购，有的成功登陆资本市场，比如由研究所教授联合创办的以高通量晶体学技术作为新药研发平台的西瑞可斯（Syrrx Inc.）公司，创办6年之后就被日本武田制药公司以2.7亿美金的价钱高价收购。据不完全统计，在过去的二十年里，先后有9款获批上市药品出自斯克里普斯研究所的实验室或与研究所的科研工作密切相关，例如2012年经美国食药局批准上市的治疗婴儿呼吸窘迫综合症的芦西纳坦（Lucinactant），就是免疫学家科克伦（Charles G. Cochrane）实验室20年研究的成果，这一药品拯救了成千上万早产儿的生命。2002年批准上市的休美乐（Humira）已经成为了治疗类风湿关节炎、牛皮癣等自身免疫疾病的药王，2019年全球销售额高达200亿美金，这个药品的发现，就得益于勒纳实验室发明的组合抗体库筛选技术。这些上市产品支付的销售提成和公司上市并购的收成，为研究所带来不菲的技术转让收入，也让一部分研究人员获得可观的财务收益，成为知识时代的资本新贵。

研究所内部舒适的环境

作为一家私营的研发机构，除了利用新颖的研究课题和出色的研究成果获取国立卫生研究院等科研基金的支持之外，向社会和私人募集捐款支持研究所建设和科研工作，也是一项重要任务。笔者上世纪90年代中期在斯克里普斯研究所学习期间，就参加过一次研究所的募款早餐会。拉荷亚地区居住着很多有钱的退休老人，研究所在学术报告厅里安排了丰盛的自助早餐和香喷喷的咖啡，请白发族们前来享用，同时安排有机合成大师尼古劳来做一场天然产物合成的科普报告，他从圣经旧约的《出埃及记》中耶和华对摩西的晓谕讲起，讲到埃及的河水变红与红潮素的关系，再到红潮素分子的合成，以及抗癌药紫杉醇的合成，丝丝入扣，引人入胜，把科普做到了这些银发族的心坎里，据说那场早餐会之后，研究所收到不少的捐款。还有一次，研究所的停车场突然停着几辆闪光锃亮的古董老爷车，原来是一位富孀将过世的丈夫生前收集的古董老爷车捐给了研究所拍卖，这些老爷车每辆都值上百万美元，为此也给研究所募集了一笔不小的款项。由于这些捐款，捐赠人可以获得研究所教授头衔或实验室的冠名权，因此，研究所大楼的很多实验室门口，都挂有一块小牌子，铭刻着捐赠者的尊姓大名。

余金权教授

在斯克里普斯研究所2000余名科研人员的队伍中，活跃着众多华人科学家的身影。其中，翁启惠于1989年来到研究所工作，他在生物有机化学特别是糖化学领域做出了许多出色的工作，2014年获得沃尔夫化学奖，期间还担任台湾中央研究院院长，为台湾的生物科技产业发展奠定了基础。余金权（J.-Q. Yu）于2007年加入化学系，在有机化学合成方法特别是碳氢键活化领域做出了一批开创性工作，2016年获麦克阿瑟天才奖，他与菲尔·巴然被称为是斯克里普斯研究所化学的双子星。近年来，研究所的许多教授也在中国开设实验室，比如夏普勒斯就在中科院上海有机化学研究所设有联合实验室，勒纳也在新成立的上海科技大学建立了免疫化学实验室。值得一提的是，十几年来，我们先后邀请了夏普勒斯、尼古劳、舒尔茨、博格、翁启惠、巴然、余金权等十几位斯克里普斯研究所教授登上“药明康德科学讲座”的讲坛，为年轻的中国新药研发人员带来精彩的学术分享。2017年，药明康德创始人和董事长李革博士受邀担任斯克里普斯研究所董事会成员，为研究所的发展出谋划策。

中国的多家高等院校，如北京大学深圳研究生院和中科院上海药物所，都立志对标斯克里普斯研究所，将自身建设成世界一流大学院所，我们期待着在太平洋的西岸，也能诞生一所像斯克里普斯研究所这样的世界一流生物医学研究航空母舰，为探索人类生命的奥秘和疾病的治疗贡献一份力量！